刘剑峰，韩建奎，侯桂华，徐文方

(1.山东大学齐鲁医院，山东济南250012;2.山东大学医学院，山东济南250012;3.山东大学药学院，山东济南250012)

卡奈替尼(Canertinib，1)为不可逆的表皮生长因子受体(pan－ErbB)选择性抑制剂，临床研究表明本品对复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤有较好疗效，该药由美国辉瑞公司和Warner Lambert公司联合研制开发［1，2］。

1 合成路线

本研究参考文献［3，4］，以2－氨基－4－氟苯甲酸和乙酸甲脒为起始原料，经环合、硝化、氯化、取代、氢化、酰化等反应制得卡奈替尼(1)，并对其中4步反应的工艺进行了改进:在6的制备中，降低了氯化亚砜的用量，残留物用水洗，避免了副产物的产生，提高了收率;在7的制备中，3－氯－4－氟苯胺过量，同时加少量三乙胺，与反应生成的盐酸成盐，使反应更完全;在11的制备中，用15%Pd－C［5］代替铁粉催化加氢反应，避免了铁离子对产物的影响，提高了收率;在1的制备中，降低了反应物的配比，减少了副产物的产生，节约了成本，同时产物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，代替了柱色谱纯化，提高了收率。改进后的工艺路线，目标化合物1的总收率为23.4%，比文献收率提高了17.2%。合成路线见图1。

2 实验部分

所用仪器为RY－1熔点仪、Bruker Avance－DRX 600核磁共振仪(600 MHz)、APR 4000质谱仪，所用试剂均为化学纯。

2.1 7－氟喹唑啉(4)的制备 将31.5 g(204 mmol)2－氨基－4－氟苯甲酸(2)和42 g(408 mmol)乙酸甲脒(3)加入反应瓶中，加200 mL 2－甲氧基乙醇，室温搅拌1 h，回流18 h。减压蒸除溶剂，残留物中加入40 mL氨水，搅拌10 min，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体(4)31 g，收率92.7%，mp:232～234℃(文献［3］:收率90%，mp:235～237℃)。MS m/z: 165［M+H］+。

2.2 7－氟－6硝基喹唑啉(5)的制备 将31 g(189 mmol)化合物4溶于100 mL浓硫酸和100 mL发烟硝酸的混合液中，100℃下搅拌1 h。冷至室温，将反应物倒入0.5 L冰水混合液中，搅拌，过滤，用少量水冲洗滤饼，80 mL乙酸重结晶，得黄色固体(5)30 g，收率76%，mp:280～282℃(文献［3］:收率56%，mp:283～285℃)。MS m/z:210［M+H］+。

2.3 4－氯－7－氟－6硝基喹唑啉(6)的制备 将24 g (115 mmol)化合物5加入反应瓶中，加80 mL氯化亚砜，搅拌溶解，加少量N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，回流3 h，减压蒸除溶剂，残留物用水洗，过滤，干燥，得淡黄色固体(6)24.7 g，收率94.6%，mp:122～124℃(文献［3］:无纯化)。MS m/z: 228.5［M+H］+。

图1 目标化合物的合成路线

2.4 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－氟－6硝基喹唑啉(7)的制备 将24.7 g(109 mmol)化合物6加入反应瓶中，加入250 mL异丙醇，搅拌10 min，加入17 g(120 mmol)3－氯－4－氟苯胺、15.5 g(150 mmol)三乙胺，室温搅拌30 min，35℃下反应8 h，减压蒸除溶剂，向残留物中依次用水、碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，过滤，干燥得淡黄色固体(7)33.9 g，收率92.6%，mp:238～240℃(文献［4］:收率72%，mp:239～240℃)。MS m/z:337［M+H］+。

2.5 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6硝基喹唑啉(10)的制备 将22.1 g(155 mmol)3－(4－吗啉基)－1－丙醇(8)加入反应瓶中，加入90 mL四氢呋喃，搅拌10 min，加入5.25 g(22.8 mmol)金属钠，在氮气保护下，20℃ 下搅拌2 h，得3－(4－吗啉基)－1－丙醇钠(9)。再将33.9 g(101 mmol)化合物7溶于50 mL四氢呋喃的溶液加入上述反应瓶中，回流反应18 h，减压蒸除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色固体(10)33.5 g，收率72%，mp:238～240℃(文献［4］:收率58%，mp:194～195℃)。MS m/z:462［M+H］+。

2.6 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6氨基喹唑啉(11)的制备 将33.5 g(73 mmol)化合物10加入反应瓶中，加100 mL体积比为2∶1的甲醇、乙酸乙酯混合液，在氢气压力5 MPa下，室温下用15%Pd－C催化氢化5 h，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体(11)28 g，收率89%， mp:166～168℃(文献［4］:收率78%，mp:166～167℃)。MS m/z:432［M+H］+。

2.7 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－吗啉基)丙氧基］－6－丙烯酰胺基喹唑啉(卡奈替尼，1)的制备 将28 g (65 mmol)化合物11、12.9 g(180 mmol)丙烯酸、2.8 g(28 mmol)三乙胺，加入反应瓶中，加入100 mL N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下，0℃ 下分次加入19.2 g(100 mmol)1－乙基－3－(3－二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)，室温反应3 h，加水，用 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残留物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得淡黄色固体(1) 18.6 g，收率59%，mp:189～192℃(文献［4］:收率38%，mp: 188～190℃)。1H NMR(DMSO－d6)δ:9.78(s，1H，CONH)，9.63(s，1H，NH)，8.89(s，1H，H－5)，8.54(s，1H，H－2)，8.12(dd，JH－F=6.8 Hz，J=2.6 Hz，1H，H－2)，7.80(m，1H，H－6)，7.43(dd，JH－F=9.2 Hz，J=9.2 Hz，1H，H－5)，7.29(s，1H，H－8)，6.71(dd，J1=17.1 Hz，J2=10.2 Hz，1H，CH=CH2)，6.32(dd，J1=17.1 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH= CH2)，5.81(dd，J1=10.2 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH=CH2)，4.27(t，J=6.4 Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.57(t，J=4.6 Hz，4H，吗啉基)，2.47(t，J=6.9 Hz，2H，CH2CH2CH2N)，2.39 (m，4H，吗啉基)，2.01(五重峰，J=6.8 Hz，2H，CH2CH2CH2).MS m/z:486［M+H］+。

［1］ Allen LF，Eiseman IA，Fry DW，et al.CI－1033，anirreversible pan－erbB receptor inhibitor and its potential application for the treatment of breast cancer［J］.Semin Oncol，2003，30(5):65－78.

［2］ Garland LL，Hidalgo M，Mendelson DS，et al.A phaseⅠclinical and pharmacokinetic study of oral CI－1033 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors［J］.Clin Cancer Res，2006，12(14):4274－4282.

［3］ Rewcastle GW，Palmer BD，Bridges AJ，et al.Tyrosine kinase inhibitors.9.Synthesis and evaluation of fused tricyclic quinazoline analogues as ATP site inhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor［J］.J Med Chem，1996，39(4):918－928.

［4］ Smaill JB，Rewcastle GW，Bridges AJ，et al.Tyrosine kinase inhibitors.17.Irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor:4－(phenylamino)quinazoline and 4－(phenylamino)pyrido［3，2－d］pyrimidine－6－acrylamides bearing additional solubilizing functions［J］.J Med Chem，2000，43(16):1380－1397.

［5］ 项晓素，朱兆璋.钯碳催化剂在硝基还原和碳碳双键加氢反应中的应用［J］.复旦学报(自然科学版)，1997，36(1):8－14.