刘 洋，朱小飞，俞建钧，李长思，戴振亚,*，王德峰

1江苏德峰医药化工有限责任公司，南通226531；2中国药科大学药学院药物化学教研室，南京210009

氯沙坦（化合物6）是第一个上市的、具有口服活性的血管紧张素受体（AT1）拮抗剂型抗高血压药，合成较为困难，工艺繁琐。其合成通常是先合成咪唑环[1]，与联苯腈烷基化形成烷基咪唑联苯腈，再通过叠氮化钠生成四氮唑结构[2-3]。也有先合成三苯甲基四氮唑联苯[4]或用苯硼酸来做偶联[5]方法制备得到氯沙坦。

本文重点在于制备一种新型氯沙坦中间体联苯咪唑醛（化合物5）。如图1所示。以2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基（1）和对溴苄溴（2）为原料，经过烷基化反应，得烷基咪唑醛中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（3），再与2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯基硼酸经过Suzuki反应偶联得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-（N-三苯甲基-四氮唑-5-基）-[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（4），经过脱保护等步骤得到四氮唑醛（5），再经硼氢化钠还原可以得到氯沙坦（6）。该中间体还可以与其他化合物发生反应，得到系列衍生物，同样可能具有抗高血压的效果。

图1 氯沙坦的合成路线

1 仪器与试剂

XCL-1显微熔点仪；Bruker-ACF-300型核磁共振仪。

2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基、对溴苄溴（南通华峰化工有限公司）；苯基四氮唑硼酸（江苏德峰医药化工有限公司）；其余试剂均为化学纯。

2 化学合成

2.1 化合物3的合成

化合物1(7.4g，40mmol)和化合物2(10g，40 mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，冲氮气氛保护，反应液搅拌冷却至 5℃，加入无水碳酸钾（6 g，50 mmol），5℃下搅拌 5h。再升温至常温，反应 10h，薄层色谱（TLC）确认反应完成。……