徐静

(南京雨花台铁心桥社区医院 南京 210012)

1 吡啶类药物在治疗癌症方面的应用

癌症是严重威胁人类生命和健康的恶性疾病,据世界卫生组织报告,2008年全球估计有1240万人罹患癌症,760万人死于癌症,到2010年,癌症将超越心脏病成为人类的头号杀手。癌症成为和人们关系最为密切的疾病之一，发病率和死亡率都位居“前三甲”，严重危及人体健康和生命健康。迄今为止,治疗癌症的药物已达几十种,但是由于癌症发病机理复杂,能治愈癌症的药物还很罕见。因此,研究防癌和抗癌药物及其作用机制具有重大的现实意义和理论价值。

在防治癌症方面，吡唑并(3,4-b)吡啶化合物是一类非常重要的药物，该类物质为稠杂环,由于其特定的生理活性以及和吲哚、氮杂吲哚等在结构上的类似性,引起了人们广泛的兴趣。临床研究表明该类化合物在防治肿瘤和癌症方面有很好的疗效。因此人们对该类化合物的研究愈来愈深入和广泛,目前已合成出成千上万种吡唑并吡啶衍生物。

传统的临床抗癌药物主要是顺式铂配合物，但在其发展过程中也遇到了一些困难和问题。以铂类抗癌药物为例,它们在临床使用中容易产生毒副作用,如神经毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性等,这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用。为了降低这些药物的毒性和提高药物的适用性。一系列新的药物被设计和合成出来，其中比较重要的就是吡啶类药物，该结构经研究表明具有良好的广谱抗癌活性,图1。

2 吡啶类药物在治疗乙型病毒性肝炎方面的应用

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的一种常见的世界性传染疾病，传染性也很强，一直严重危害人类健康，至今仍是世界性的医学难题。世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒感染者，其中3.5亿人为慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。

我国有1.2亿病毒携带者。属乙型肝炎病毒感染高流行区，一般人群的乙型肝炎病毒感染率为9.09%，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病。目前，临床上应用的干扰素和核苷类抗乙型肝炎病毒药物虽然在治疗乙肝病毒的过程中取得了一定的疗效，但免疫调节剂的低应答率和核苷类似药物耐药性病毒株的出现以及停药反弹等因素使其应用受到了限制。非核苷类化合物种类繁多，结构不一，抗乙型肝炎病毒的作用机制不同于核苷类药物，且有许多具有较好的抗乙型肝炎病毒活性。而吡啶类药物是其中比较重要的抗乙型肝炎病毒非核苷类药物。Lee JS在Bioorganic Medical Chemistry Letter报导在非核苷类乙型肝炎病毒逆转录酶抑制剂的研究基础上开发了一类新型HBV逆转录酶抑制剂，其中2,5-吡啶羧酸衍生物N-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-(4-(3-(异丁基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧基)烟酰胺的活性和选择性均优于核苷类似物。目前该药物还处于临床测试阶段，估计很可能被批准入市。

图1 吡啶类抗癌药物的结构

3 吡啶类药物在治疗心脏病方面的应用

心脏病是人类健康的头号杀手。随着我国人口的老龄化和人们生活习惯及膳食结构的改变，心脏病的发病率有逐年增高的趋势。我国每年仅因冠状动脉粥样硬化发生心肌梗死的就有约40万人，心脏病已成为威胁人类生命和健康最严重的疾病之一。氯吡格雷(clopidogrel)联合阿司匹林抗血小板治疗急性心脏病已经成为一个标准的程序和方法。但是近年的临床研究发现服用氯吡格雷后在血小板功能抑制方面未能达到预期作用的现象。被称为“氯吡格雷抵抗”。于是一些改良型药物被研发出来以改善这种抵抗。普拉格雷就是一种最为重要的一种。普拉格雷(Prasugrel)即2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮是种快速激活的吩噻并吡啶类药物,和氯吡格雷一样,需经肝脏激活,才能发挥药用价值。但它具有比氯吡格雷更强的血小板聚集抑制率,且个体差异性更小。由于其目前专利保护期已满，目前国内有很多厂家已经将该药物的生产流水线化。

4 结语

近年来一些富有创造性的新观念和新方法被用于吡啶类药物的设计和开发,由此带来了大量的新知识和新化合物,目前研究的核心目标是降低药物毒副作用。吡啶类药物在人们生活中起着举足轻重的作用,但是它们的临床表现与人们的预期还有很大差距，有些很有正在研究的药物还未进入临床使用,但是应用潜力已经初露端倪。因此,从长远目标来看,吡啶类药物的研究与开发方兴未艾,需要研究的问题还有很多。

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