廖 欣 高 岩 杨华彬 钟 桴

针对阻断AngⅡ的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(ARB)在治疗成人慢性肾脏病(CKD)方面，已证实其减少尿蛋白、保护肾功能的有效性及用药安全性。然而在儿科CKD领域，尤其在中国，应用ACEI治疗的相关资料及经验仍有限，ACEI在儿童用药的有效剂量及耐受性已成为近年来关注的临床热点问题。何种剂量对儿童是安全的，中国儿童与欧美儿童是否具有同样的耐受性等，值得进一步探讨。福辛普利(fosinopril)是新一代ACEI，具有肝脏和肾脏双通道消除的优点,对于脏器功能相对不全的老年人和脏器功能发育尚未健全的儿童而言，无疑是属于优先考虑的药物。检索国内外资料尚未发现儿童青少年患者使用该药后出现严重不良反应的报道，但目前仍缺乏相关的大样本研究的有力支持。为此，本研究观察福辛普利治疗儿童CKD的安全性，是否会引起低血压、高血钾及肾功能不全等不良反应，以期为临床应用提供依据。

1 方法

1.1 纳入标准 同时满足以下条件者被纳入：①符合2000年中华医学会儿科学分会肾脏学组珠海会议制定的原发性激素耐药型肾病综合征(SRNS)及IgA肾病的诊断标准；②24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1·d-1；③入组前从未使用任何ACEI或ARB类药物。

1.2 排除标准 符合以下任一项者被排除：①急性肾功能不全或急性肾功能衰竭患儿，包括肾前性和肾后性因素；②因肾动脉狭窄所导致的缺血性肾脏病变；③入组前已存在高钾血症，血K+≥6 mmol·L-1；④合并感染或多器官功能障碍的患儿。

1.3 伦理审核 本研究方案经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会审核同意。

1.4 药物 福辛普利片(商品名：蒙诺)，中美上海施贵宝制药有限公司生产，生产批号：1011056，规格每片10 mg。

1.5 分组 本研究实施之初，由本文第一作者采用随机数字表法对研究对象进行分组。但研究实施后由于临床工作繁忙，由1人完成的难度较大，故由科室其他人员参与患儿的入组；同时考虑到随机分组的实施难度较大，故改为以住院号分组，住院号末位1、4和7入福辛普利中剂量组，2、5和8入福辛普利低剂量组，3、6和9入对照组，0不参与分组。

1.6 干预 基础治疗：按照2000年中华医学会儿科学分会肾脏学组珠海会议制定的《儿科常见肾脏病诊治循证指南 》，SRNS患儿予甲泼尼龙口服、大剂量甲泼尼龙冲击治疗；IgA肾病患儿予泼尼松口服。用法简述如下：甲泼尼龙1.2～1.6 mg·kg-1·d-1,口服8～12周,第3～6个月规律减量至4 mg·d-1维持；大剂量甲泼尼龙冲击治疗：15～30 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，连用3 d为1个疗程，继以甲泼尼龙0.8～1.6 mg·kg-1·d-1隔日顿服维持，间隔2周进行第2个疗程冲击治疗，共使用3个疗程；泼尼松片60 mg·m-2，隔日顿服3个月，减量至40 mg·m-2，隔日顿服3个月。

3组均予基础治疗，其中福辛普利中、低剂量组分别加用福辛普利0.3和0.1 mg·kg-1·d-1[1]；对照组不予福辛普利治疗。3组均治疗24周。

1.7 退出标准 治疗过程中出现以下任一项者退出研究，并予停药观察：①血钾>5.6 mmol·L-1,SCr>442 μmol·L-1或观察过程中SCr升高大于基础值的30%[2]；②持续血压<80/50 mmHg或反复伴有头晕、体位性低血压等症状；③不可耐受的咳嗽；④合并全身重症感染或多器官功能障碍等。

1.8 观测指标 以开始治疗后2、4、8、12、16、20和24周为随访时点。住院患儿在病房进行随访，已出院患儿电话联系家长督促患儿按时来院随访。随访内容包括：①采用电子血压计测量患儿血压，连续测量3次，计算均值；②行血常规、尿常规、SCr、肌酐清除率(CCr)、血K+和ALT检测；③询问家长患儿相关不良反应的发生情况，记录眩晕、干咳和水肿等不良事件的发生情况。中途失访患儿作为退出观察不进入统计分析。每次随访结束时，均将相关随访内容填入预先设计的病例数据收集表。

1.9 血压判断标准 儿童高血压的定义：在不同时间内有3次平均收缩压和(或)舒张压高于相应性别、年龄的P95。低血压的定义：在不同时间内有3次平均收缩压和(或)舒张压低于相应性别、年龄的正常限值的20%。

2 结果

2.1 一般情况 2008年2月至2009年8月广州市妇女儿童医疗中心肾内科住院诊断为SRNS患儿共有62例、IgA肾病患儿共有43例，其中69例患儿(SRNS 56例，IgA肾病13例)符合纳入标准进入研究，每组各23例。福辛普利中剂量组1例SRNS患儿在第16周合并肺部深部真菌感染并呼吸衰竭退出观察；福辛普利低剂量组1例IgA肾病患儿在第7周合并急性肾功能衰竭退出观察，失访3例；对照组失访9例。完成终点治疗患儿55例进入分析。男36例，女19例；年龄1岁5个月至15岁，平均(8.3±4.8)岁。福辛普利中剂量组22例、福辛普利低剂量组19例，对照组14例，3组的基线资料具可比性(表1)。

表1 3组研究对象的基线资料

Notes M:male; F: female;IgAN:IgA nephropathy;SBP:systolic blood pressure；DBP:diastolic blood pressure；MAP:mean artery pressure;DPL:daily protein loss

2.2 治疗前后血压比较 至观察终点，3组患儿无一例出现低血压。治疗期间的平均动脉压比较如图2所示，3组与治疗前(0周时点)比较：福辛普利中剂量组在治疗第4周已有下降，但差异无统计学意义(P=0.087)，在第8周时显著下降(P=0.024)；福辛普利低剂量组第8周时平均动脉压无显著下降(P=0.081)，在第12周时明显下降(P=0.035)；对照组在治疗期间平均动脉压无显著变化(P=0.306)(图1)。

图1 3组患儿治疗期间平均动脉压变化

Fig 1 Variations of mean artery pressure during treatment among 3 groups

将福辛普利中、低剂量组合并按治疗前基础血压分为正常血压组及高血压组，其中正常血压组12例(29%)，高血压组29例(71%)。观察治疗前后收缩压、舒张压和平均动脉压的变化。结果显示，正常血压组治疗前后血压变化不明显(P>0.05)；高血压组治疗后血压(包括收缩压、舒张压及平均动脉压)较治疗前均显著降低(P<0.05)。

BPBaseline/mmHg24weeksaftertreatment/mmHgPNormalBPSBP98±893±30．144(n=12)DBP69±864±30．255MAP80±874±30．203HypertensionSBP104±993±70．001(n=29)DBP67±662±60．018MAP80±672±60．004

Notes BP: blood pressure；SBP:systolic blood pressure；DBP:diastolic blood pressure；MAP:mean artery pressure

2.3 治疗前后SCr、CCr及血K+比较 表3所示，至观察终点，3组患儿的SCr、CCr及血K+均在正常范围。福辛普利中、低剂量组血K+在治疗后较治疗前均有显著升高(P分别为0.049和0.012)。3组SCr和CCr治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)。

Time/weekK+/mmol·L-1SCr/μmol·L-1CCr/mL·min·1．73m-2Fosinoprilmiddledosegroup(n=22) 04．0±0．640±14101±31 24．3±0．645±1291±18 44．2±0．444±7102±24 244．5±0．31)45±7129±37Fosinoprillowdosegroup(n=19) 03．8±0．431±12143±66 23．9±0．433±10131±43 44．0±0．538±56142±66 244．3±0．31)37±8167±94Controlgroup(n=14) 03．8±0．631±18111±43 24．0±0．4256±7130±52 44．0±0．527±6127±52 244．2±0．432±7127±63

Notes 1)P<0.05

2.4 治疗前后24 h尿蛋白定量比较 至观察终点福辛普利中、低剂量组和对照组24 h尿蛋白分别为(0.25±0.20)、(0.29±0.65)和(0.73±0.74)g，均较治疗前显著降低，其中福辛普利中剂量组24 h尿蛋白定量较治疗前下降更显著。

2.5 治疗前后血常规及肝功能比较 至观察终点，3组WBC、Hb、PLT及ALT均在正常范围内，治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

Time/wWBC/×109·L-1PLT/×109·L-1Hb/g·L-1ALT/U·L-1Fosinoprilmiddledosegroup(n=22) 013±6338±128140±1819±8 2410±2273±43139±1424±12Fosinoprillowdosegroup(n=19) 010±2327±66136±1517±4 2410±1310±46135±11154±44Controlgroup(n=14) 013±3370±23138±1614±4 2411±3336±139138±1816±5

2.6 不良事件发生情况 福辛普利中剂量组有1例患儿出现轻微干咳，但对生活和学习影响不大。福辛普利中、低剂量组中无一例因出现血管性水肿、皮疹等不良事件而停药及退出观察。

3 讨论

ACEI已作为成人CKD患者的常规用药，用于减少尿蛋白及改善和延缓肾脏病的进展。理论上，ACEI与血管紧张素酶(ACE) 结合抑制了ACE活性，同时还激活激肽释放酶-缓激肽-前列腺素系统，起到舒张血管、抗血小板聚集的作用[3]。ACE以舒张肾小球的出球小动脉为主，可导致肾小球滤过压降低从而引起肾小球有效滤过率下降[4]。在休克、心力衰竭、肾动脉狭窄等情况下使用ACEI甚至可出现一过性或永久性肾功能损害。另外，RAAS被阻断，醛固酮保钠排钾的作用减弱可进一步增加出现高钾血症的风险。ACEI还可导致体内尤其是肺组织内缓激肽和前列腺素生成增多，使得机体出现刺激性干咳的症状[5]。

ACEI作为一种降压药被应用于临床，因此本研究中探讨了福辛普利对CKD患儿血压的影响。结果显示，福辛普利中、低剂量组血压均较对照组有明显下降，福辛普利中剂量组降压显效时间较低剂量组提前了4～6周，但两组的降压程度差异不大。治疗前有高血压的患儿经过福辛普利治疗后血压显著下降，但治疗前正常血压患儿的血压变化不大，与Yi等[6]研究结果不一致，可能与该研究纳入的是正常血压的患儿有关。提示福辛普利具有降压的作用，但不会导致正常血压的下降。余学清等[7]报道了赖诺普利治疗40例轻度蛋白尿IgA肾病患儿，治疗2年仅4例患儿因出现血压降低而减量，减量后血压恢复正常，提示福辛普利对正常血压的CKD患儿产生低血压的可能性较小。

关于ACEI减轻CKD患儿尿蛋白的机制尚不清楚，可能部分依赖于ACEI的血流动力学效应，以减小肾小球基底膜孔隙直径及改善孔隙对滤过蛋白的选择性。本研究结果显示，3组患儿治疗后24 h尿蛋白定量较治疗前均有改善，福辛普利组的改善程度优于对照组，而福辛普利中剂量组24 h尿蛋白下降幅度最高，提示福辛普利中剂量组可能有更好的疗效。

有关ACEI治疗成人肾脏疾病的研究[8]发现，ACEI能使患者的SCr及血K+在治疗初期有限度的升高，SCr多在2～4周趋于稳定，且多数增加在基础值的30%内。然而在成人患者研究中所观察到的SCr升高现象在患儿中并不十分显著，本研究显示，虽然血K+及SCr在治疗后有不同程度的升高，但仍在正常范围，且SCr和CCr在治疗过程中没有明显改变。Seeman等[9]应用雷米普利治疗CKD患儿6个月，除证实降低尿蛋白及高血压的结论外，未见血K+和SCr在治疗过程中升高。Yi等[6]研究显示，CKD患儿的SCr在福辛普利治疗前后无明显变化。提示：①ACEI对CKD患儿肾血流及肾内压降低的影响可能不如成人显著，其降低尿蛋白作用可能更依赖于其非血流动力学效应；②CKD患儿病程相对较短，血K+及SCr可维持在正常范围，故福辛普利导致肾血流降低而影响肾功能的不良反应不明显。

近年来国外有研究报道[10]，ACEI可影响促红细胞生成素(EPO)抑制红细胞生成，可致Hb下降，但对此仍存在较多争议。本研究未发现福辛普利治疗患儿存在Hb下降的情况，是否与观察时间较短或样本量较小有关，尚有待进一步研究。另外本研究入组患儿的WBC、PLT及ALT在治疗期间均在正常范围，提示福辛普利治疗CKD患儿24周未见对骨髓及肝脏的不良影响。

本研究的不足之处和局限性：①对照组失访率较高，可能对本研究结论产生一定影响；②福辛普利应用时间仅24周，因此远期的安全性尚不明确。

结论：福辛普利0.3 mg·kg-1·d-1治疗CKD患儿24周,未见低血压、急性肾功能不全、高钾血症、剧咳、骨髓抑制及肝功能损害等严重不良反应。

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