陈旭冰，普正文，陈光勇，刘光明

（大理学院药学院，云南大理 671000）

3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成

陈旭冰，普正文，陈光勇*，刘光明

（大理学院药学院，云南大理 671000）

目的：以苯酚为原料，经酯化、Fries重排、烷基化、Vislsmeier反应等，合成3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛。方法：查阅、分析、归纳相关文献，设计出3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯的合成路线，运用化学合成法合成该目标产物，并检测其纯度。结果：通过实验研究，合成了-3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛。结论：3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的熔点为88～90℃，收率76.9%，纯度98.21%。

3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛；对羟基苯乙酮；4-苄氧基；酯化反应

丹参是我国传统医学中常用药物之一，有悠久的临床应用历史。近年来采用现代医学方法，结合化学、分子生物学和细胞生物学等多种科学的技术手段，对丹参进行了比较系统的研究，取得了大量新的认识和实验结果，并开发出一系列疗效良好的临床应用药物。有研究证实了丹参的水溶性成分丹参素的结构，此后陆续发现了数10种水溶性成分，并确认其化学结构，分别命名为丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸D等等〔1-4〕。由于天然丹参资源有限，加上其种植、提取、纯化困难，丹酚酸B含量较低，各种成分相互作用造成性质不稳定、易氧化等都影响了丹酚酸B临床用药的质量和药物的进一步开发利用〔5〕。在对其进行全合成时，3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛是必须的中间体，为此，我们展开了对该化合物的合成研究。结合文献〔6-9〕报道，以苯酚为原料，合成了3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛。见图1。

图1 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛结构式

1 仪器与试剂

1.1 仪器 Agilent1100高效液相色谱仪（美国Agilent公司，真空在线脱气机，四元泵，自动进样器，柱温箱，DAD检测器，Agilent chemstation化学工作站），RD1型熔点测定仪（天津国铭医药设备有限公司，温度计未经校正）。

1.2 原料与试剂 苯酚、乙酐、三氯甲烷、乙酸乙酯、氯化苄、无水乙醇、三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、石油醚、甲醇、无水三氯化铝、无水硫酸钠、无水碳酸钾、碘化钾、氯化铵、乙酸钠等（以上试剂均为分析纯）、蒸馏水（自制）、活性炭为工业级。

2 试验操作

2.1 乙酸苯酯的合成 在干燥的装有回流冷凝管的三口烧瓶中，加入苯酚400 g（4.25mol），乙酸酐480 g（4.70mol），搅拌均匀，缓慢加热至沸腾，回流3h后，薄层层析（TLC）检验反应完全，冷至室温，加入少量的蒸馏水，用分液漏斗分出有机相，蒸馏水多次萃取，直至pH测定为近中性，再用无水硫酸钠干燥过夜，常压蒸馏收集184～190 ℃馏分〔10-13〕（有文献〔6〕报道为190～198 ℃），得无色透明液体，收率92.1%。

2.2 对羟基苯乙酮的合成

2.2.1 Fries重排反应 在干燥的装有电动搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中加入乙酸苯酯100 g（0.73 mol）搅拌，加入120 mL三氯甲烷作为反应的溶剂，于室温下分次缓慢加入无水三氯化铝120 g（0.90mol），室温搅拌10min，并升温至25 ℃反应4.5 h，停止加热。将反应液倾入盛有过量蒸馏水的烧杯中，分解多余的无水三氯化铝，充分搅拌，冷却至室温。用分液漏斗分出氯仿层，回收氯仿，得棕黄色固体，抽滤得对羟基苯乙酮粗品〔14-15〕。

2.2.2 纯化 将对羟基苯乙酮粗品与120 m L蒸馏水混合后加热至沸腾，从该混合液中用萃取法除去油层，加入活性炭煮沸脱色30min，趁热过滤得无色透明液体，室温下静置冷却析晶，将结晶过滤，干燥，得白色固体53.1 g。产率60.5%，熔点109.7～111.3℃。

3 4-苄氧基苯乙酮的合成

将34 g（0.25 mol）对羟基苯乙酮、39 g（0.3 mol）氯苄、28 g无水碳酸钾、1.6 g碘化钾加入250mL三口烧瓶中，加入170mL无水乙醇，搅拌，加热回流反应6 h，TLC检测反应完全。将反应液倾入1 000 m L蒸馏水中，充分搅拌，除去无机盐。抽滤得白色颗粒状固体，再用无水乙醇重结晶，干燥，得4-苄氧基苯乙酮52.4 g，收率89.4%，mp91.5～92.1 ℃，与文献〔9〕报道基本一致。

4 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成

4.1 Vislsmeier试剂的制备 在冰水浴中，将三氯氧磷7.9 g（52mol）滴加到8mLDMF溶液中，搅拌反应20min，冰水浴冷却，得无色透明液体。将反应液移入恒压滴液漏斗中备用。

4.2 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成 将制备得到的Vislsmeier试剂滴加到含有4.2 g（20mol）4-苄氧基苯乙酮的20 mL DMF溶液中，室温搅拌20 min，加热至65～70 ℃，反应8 h，TLC检测反应完全。将反应液倾入25.0 g乙酸钠和30.0 g氯化铵的250mL冰水中，静置过夜，析出固体，抽滤得棕黄色固体，750 mL蒸馏水重结晶，40 mL无水乙醇洗涤，得橘黄色固体3.7 g，收率76.9%。mp88.7～91.3℃，高效液相色谱法（HPLC）测含量为98.21%。

5 结果与讨论

对羟基苯乙酮的合成是一个比较经典的反应，也是最关键的一步，重排反应的条件相对难以控制，温度偏高或偏低都会影响到收率，甚至得不到目标化合物。终产物3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成，也需要控制好反应的条件，才能提高收率。在4-苄氧基苯乙酮的合成过程中，条件比较温和、收率也高。所以，主要对Fries重排和最后一步反应进行了实验研究，并考察了相关反应条件。

5.1 对羟基苯乙酮合成条件的考察 乙酸苯酯在无水三氯化铝作用下进行Fries重排是生成对羟基苯乙酮的关键。而在影响重排的诸多因素中，反应温度对产物结构影响较大。低温适宜于对位酚酮的生成，高温则有利于邻位异构体的生成。反应时间也直接影响产物的收率。结果见表1。

表1 反应温度、时间对羟基苯乙酮收率的影响

由表1可见，反应时间4.5 h，反应温度20～25℃收率最高，可达60.5%。

5.2 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛合成条件的考察

5.2.1 温度及时间的影响 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成中，以TLC跟踪反应，不同的反应温度到达反应完全的时间也有所不同，考核了几组条件，结果见表2。

表2 反应温度、时间对3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛收率的影响

由表2可见，3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成条件中，反应温度65～70℃，反应时间为6.5 h，能获得较高的产率，可达76.9%。

5.2.2 重结晶溶剂的选择 选择如下几种溶剂系统进行重结晶：①甲醇；②乙酸乙酯；③无水乙醇；④蒸馏水；⑤石油醚；⑥甲醇-乙酸乙酯，其中以蒸馏水为重结晶溶剂，无水乙醇洗涤，重结晶效果最佳。

以对羟基苯乙酮合成4-苄氧基苯乙酮，反应的条件相对温和，TLC跟踪检测反应完全后结晶即可。而以4-羟基苯乙酮合成3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛时，需要严格控制好反应的温度在65～70℃之间，选择合适的重结晶溶剂系统进行重结晶，可提高目标化合物的纯度。

〔1〕中国医学科学院.中草药现代研究：第2册〔M〕.北京：北京医科大学-中国协和医科大学联合出版社，1996：472-541.

〔2〕李政雄，顾文华，黄慧珠.丹参中水溶性酚性酸成分的研究〔J〕.药学通报，1981，16（9）：24-28.

〔3〕LiLN，Tan R，Chen WM.Salvianolic acidA a new depiside from roots of Salviamiltiorrhiza〔J〕.Antamedical，1984，50：227-228.

〔4〕Yang Zhen，Po My Hon.Structure Elucidation and Total synthesis of 5-（3-hydroxypropyl）-7-mehoxy-2-（3-mehoxy-4-hydroxyplenyl）-3-benzo〔b〕furanc-ar）aldehyde，a Novel Adenosine A.Receptor Ligand Islated form salviamiltorrhiza Bunge（Danshen）〔J〕.Tetrahedron Letters ，1991，32（18）：2061-2064.

〔5〕吴浩，胡春，王金辉．丹酚酸类化合物合成研究进展〔J〕．沈阳药科大学学报，2006，23（1）：60-63.

〔6〕鲍继明，戴淑昌.对羟基苯乙酮的合成〔J〕.合成化学，2002（10）：281-282.

〔7〕黄剑，崔东浩，于迎春，等.应用均匀设计研究对羟基苯乙酮制备工艺〔J〕.中国医药工业杂志，1991，22（5）：370-371.

〔8〕卢会杰.邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成〔J〕.化学试剂，1993，15（4）：254.

〔9〕陈光勇，陈旭冰，刘才平，等.α-溴-4-苄氧基苯乙酮的合成〔J〕.大理学院学报，2007，6（2）：8-9.

〔10〕徐家业.高等有机合成〔M〕.北京：化学工业出版社，2005：12.

〔11〕郭生金.有机合成新方法及其应用〔M〕.北京：中国石化出版社，2007：6-8.

〔12〕巨勇，席婵娟，赵国辉.有机合成化学与路线设计〔M〕.2版.北京：清华大学出版社，2007：30.

〔13〕倪沛洲.有机化学〔M〕.6版.北京：人民卫生出版社，2007：300-320.

〔14〕王葆仁.有机合成反应：下册〔M〕.北京：科学出版社，1987：646-686.

〔15〕顾可权.重要有机化学反应〔M〕.上海：上海科学出版社，1988：517-522.

（责任编辑 蒋 康）

Synthesis of 3-chloro-(4-benzyloxy)-3-benzene Propylene Aldehyde

CHEN Xubing,PU Zhengwen,CHEN Guangyong*,LIUGuangming
（College of Pharmacy,DaliUniversity,Dali,Yunnan 671000，China）

Objective:3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was synthesized from phenol and acetic anhydride by esterification,Fries rearrangement and Vislsmeier reaction.Methods:Basing on relative literatures,amethod of synthesizing 3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was established and its purity was measured.Results3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde was synthesized successfully.Conclusion:The yield of this new chemicalwas 76.9%,and itsmelting point88-90℃and purity was 98.21%.

3-chloro-（4-benzyloxy）-3-benzene propylene aldehyde;4-hydroxyacetophenone;4-benzyloxy;esterification

O623.512+.1

A

1672-2345（2010）12-0001-03

大理学院青年科学基金资助项目（2008X59）

2010-09-14

陈旭冰，讲师，主要从事药物化学研究.

*通信作者：陈光勇，副教授，电话：0872-2257409.