娄桂芹贾 征

依诺沙星片生产过程的工艺验证

娄桂芹1贾 征2

目的 验证依诺沙星片生产工艺的可靠性。方法 采用同步验证法对依诺沙星片的各个工序的产品进行验证。结果 制粒含水量、均匀性、压片硬度、崩解、包衣硬度、溶出度、片重差异、含量测定等均符合要求。结论 该品种生产工艺合理，可在外在正常条件下生产出质量稳定可靠的产品。

依诺沙星片；工艺参数；同步验证

依诺沙星是喹诺酮类合成抗菌药，化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸倍半水合物。依诺沙星片具有广谱抗菌作用，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。广泛应用于呼吸道、泌尿生殖系统、胃肠道、皮肤软组织、骨和关节、败血症等细菌引起的感染[1]。

工艺（工序）验证是指在完成厂房、设备、设施的鉴定与质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确认该生产过程（工序）是有效的，而且有重现性[2]。验证的目的是识别出重要的工艺参数，确定这些参数的合格范围，并提出控制这些参数的方法。以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量[3]。本实验采用连续生产的三批依诺沙星片，每批68.6万片的量，依据工艺规程及质量标准，对混合制粒、干燥、压片、包衣等关键工序的重要参数进行验证。

1 材料和设备

1.1 材料

依诺沙星，武汉武药制药有限公司 C03-L050205；糊精，东莞市东岳葡萄糖厂050901；淀粉，得峰淀粉糖业有限公司淀粉厂04122202；硬脂酸镁，贵州省桐滓县光彩化工有限公司 20050402；羧甲基淀粉钠，湖州展望化学药业有限公司 20050939；欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司 20050501。

1.2 仪器设备

蒸汽热循环烘箱，肇庆市供销机械厂；摇摆式颗粒机，中南制药机械厂；V型混合机，江苏无锡轻化机械设备制造厂；粉碎机，上海制药机械厂；糖衣机，中南制药机械厂。

2 依诺沙星片的制备

2.1 处方投料量

依诺沙星68.6kg、糊精6.9kg、淀粉3.4kg、11.0%淀粉浆18.2kg、硬脂酸镁1.9kg、羧甲基淀粉钠1.7kg、包衣材料欧巴代6.9kg、纯化水25.7～27.4kg。

2.2 工艺操作

按处方量称取原辅料，并分别过80目筛，备用；按处方量称取淀粉和纯化水，以冲浆法配制成所需浓度的淀粉浆；将过筛后的依诺沙星、淀粉、糊精于混合机中搅拌15～20min，缓慢加入淀粉浆，并搅拌制成软材，用12～14目尼龙筛制粒，并于（60±5）℃通风干燥约2.5h后收料；干料用18～20目不锈钢筛网整粒后，加入硬脂酸镁及羧甲基淀粉钠混匀，装桶称重；压片；包衣以20%～21%白色欧巴代溶液喷雾进行包衣。

3 生产过程的工艺验证

3.1 制粒湿混时间的验证

3.1.1 试验方法

采用快速搅拌，设置湿混时间为5、10、15、20、25min，并在每一混合时间点观察软材的情况，验证最佳混合时间。观察结果见表1。

3.1.2 判断标准

软材要求握之成团，按之即散。

表1 制粒湿混时间结果

3.1.3 结果

表1表明3批产品制软材时在15～20min符合要求。

3.2 干燥时间的验证

3.2.1 试验方法

调整温度（60±5）℃；干燥90min后，于干燥箱内4个顶角处取4个样点，每个取样点取上、下2个样品测试颗粒水分，使用电子天平用减量失重法测试。每隔20min取样测定一次，结果见表2。

3.2.2 判断标准

水分应＜8.2%。

3.2.3 结果

表2表明150min时，各取样点水分均＜8.2%，干燥时间合格。

3.3 原辅料混合均匀性的验证

3.3.1 方法

分别在90、120、150min每个时间点于四周和中心5个取样点取样，每个取样点取上、下2个样品，分别使用紫外分光光度测定含量，结果按下式计算相对标准偏差，RSD应≤6%。

3.3.2 判断标准

根据文献检索，确定标准为RSD≤6.0%。

3.3.3 结果

3批产品原辅料在搅拌5min后，RSD均＜6.0%，混合均匀，所以混合时间符合要求。

3.4 压片工艺参数的验证

3.4.1 试验方法

当压片机调试完毕，在压片过程中每隔10min从左、右出口处用白色塑料瓶各取20片，共取6个样，分别测片的硬度、崩解时限。

3.4.2 判断标准

硬度应在60～100N，崩解时限应在15min以内，产品为合格。

3.4.3 结果

压片压力在6～8KN时，片重差异、硬度、崩解时限满足工艺要求，所以压片压力符合要求。

3.5 包衣工艺参数的验证

3.5.1 试验方法

使包衣机的锅速在6～12r/min范围内调整，按包衣的SOP进行包衣，分别测包衣片的片重差异、硬度、溶出度。

3.5.2 判断标准

包衣片的片重差异不应超过5%，硬度应在60～100KN，溶出度应≥85%，产品为合格。

3.5.3 结果

包衣锅速在6～12r/min时，硬度、溶出度、片重差异满足工艺要求，结果符合要求。

表2 干燥样品水分测定结果

表3 包衣片化验结果

3.6 包衣片的质量验证

为整体考察各个工艺参数对质量的影响，对各批包衣片的片重差异、含量、溶出度、外观进行验证。结果见表3，符合规定。

4 验证结论

本验证全过程都在监控过程中，查全检合格，根据3批的情况对工艺参数进行确认。按生产工艺要求操作，制粒、总混工序所得的颗粒外观色泽符合规定，水分分别为6.2%、7.0%、6.7%，＜8.2%，颗粒含量分别为0.215%、0.08%、1.5%，均＜6.0%；压片工序所压出的素片片重差异、硬度、崩解时限；包衣工序所检溶出度均＞85%，片重差异不超过5%，成品检验的溶出度、含量、片重差异，外观均符合要求。

5 讨 论

目前国内制药企业在片剂生产中的问题还较多突出反映在含量、崩解时限和溶出度检查不符合要求，裂片、松片等现象。因此，为了确保片剂的质量，必须强调在GMP实施过程中的有关验证工作[4]。此次验证根据《GMP验证指南》，用同步验证法验证了各个工序的工艺参数，以确保工艺生产出质量稳定可靠的产品，验证显示依诺沙星片的生产过程工艺符合预期要求。此次验证存在着不足，我们在做制粒湿混时的标准仍然是传统的经验值，没有能把标准量化，由于同步验证与试生产同步进行，因此该验证取得结果的同时会生产出合格的产品，但也可能生产出不合格的产品，会给产品的质量带来风险。

[1] 卢文斌.高效液相色谱法测定依诺沙星片的含量[J].海峡药学,2003,15(3):24-65.

[2] 陈建中,郑邦一.V型混合机的生产工艺验证[J].广东药学院学报,2004,20(2):46-49.

[3] 白头翁.GMP生产工艺的验证[J].畜牧市场,2004(3):54-55.

[4] 张全军.片剂生产验证[J].中国药师,2003,6(3):180-181.

Procedure Process of Enoxacin Tablets Manufacturing Inspect

LOU Gui-qin1, JIA Zheng2

(1 Department of Pharmacy, North China Coal Medical University, Tangshan 063000, China;
2 Department of Clinical Medicine, Tangshan Vocational and Technical College, Tangshan 063000, China)

Objective To discusses the manufacturing procedure of enoxacin tablets to produce reliable quality products. Method Using synchronous methods to inspect the products which were made by the every working procedures. Results The water and the degree of consistency of the particle of the granules; the hardness and the disintegrant of the power compression; the hardness and dissolution of the coated pellet; the dissolution, fi lms on differences and the content of the products are all meet with the compliant. Conclusion Manufacturing procedure of enoxacin tablets reasonable, can produce reliable quality products in external of normal conditions.

Enoxacin tablets; Craft parameter; Synchronization con fi rmation

R954

B

1671-8194（2010）12-0019-03

1 华北煤炭医学院药学系（063000）

2 唐山市职业技术学院临床医学系（063000）