胡泽富，厉守权，奚剑英

(1.浙江省衢州市人民医院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然药物有限公司，浙江 金华 321000)

粉末直接压片法制备盐酸头孢他美酯片

胡泽富1，厉守权2，奚剑英2

(1.浙江省衢州市人民医院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然药物有限公司，浙江 金华 321000)

目的 解决盐酸头孢他美酯片易变色降解的问题。方法 采用正交设计筛选处方工艺，制备样品并进行质量考察。结果 经加速稳定性试验，产品质量符合国家药品标准要求。结论 粉末直接压片可避免湿颗粒在干燥过程中因高温及水分造成的盐酸头孢他美酯降解，且工艺简单，质量稳定，适合于工业化生产。

盐酸头孢他美酯；粉末直接压片；正交设计

盐酸头孢他美酯为口服第3代头孢菌素类药物，是头孢他美的前体药[1]，口服后在胃肠道经非特异性酯酶作用下水解生成抗菌活性更强的游离酸即头孢他美。头孢他美酯为广谱抗生素，临床主要用于治疗呼吸道和泌尿道感染等，对淋病、梅毒等性病疗效尤佳[2]。盐酸头孢他美酯是7-氨基头孢烷酸（7-ACA）2位羧基与三甲基乙酰氧甲基结合的酯，对湿热敏感，常规的湿法制粒易导致产品变色、降解[3]。粉末直接压片法没有湿法制粒的制湿颗粒、烘干过程，可避免生产过程中湿热的影响。因此，笔者试用粉末直接压片法进行盐酸头孢他美酯片的制备，并进行了加速6月稳定性考察，报道如下。

1 仪器与材料

DY-8型单冲压片机（上海远东制药机械总厂）；YD-!型片剂硬度测试仪（天津医疗器械研究所）；ZRS-6型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Agilent1100高效液相色谱仪（安捷伦公司）；Mettlet To ledo PB303-S型电子天平（梅特勒-托利多）。盐酸头孢他美酯原料（浙江普洛康裕制药有限公司，批号为20060901）；盐酸头孢他美酯片（自制，批号为 20070201，20070202，20070203）；微晶纤维素PH102（德国JRS公司）；乳糖（德国美剂乐集团）；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美国国际特品ISP公司）；硬酯酸镁（湖州展望药业有限公司）。

2 方法与结果

2.1 样品制备

称取处方量的原料及辅料，置适当容器中，混匀，于压片机上直接压片，包衣，即得。每片含盐酸头孢他美酯250 mg。

2.2 评价指标与方法

2.2.1 粉体休止角

采用固定圆锥底法测定。底盘为直径7 cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5～6.0 cm。取待测定的物料，从上部漏斗慢慢加入，使辅料经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高 H，每种样品各测定3次，取平均值，按公式"=arctg（H/R）计算休止角。一般认为，"≤30°时流动性好，"≤40°时可以满足生产过程中流动性需求，"＞40°时流动性较差[4-5]。

2.2.2 片重差异

照2005年版《中国药典（二部）》项下要求测定。片重差异应在±5%之内。

2.2.3 溶出度

取样品6片，照溶出度测定法[2005年版《中国药典（二部）》附录ⅩC第二法]，以0.1 mol/L盐酸溶液900 mL为溶剂，转速为100 r/min，依法操作，经30 min时取溶液过滤，精密量取续滤液适量，用上述溶剂稀释制成每1 mL中给含10 μg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸头孢他美酯对照品适量，用上述溶出介质制成每1 mL中约含10 μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法[2005年版《中国药典（二部）》附录ⅣA]，在263 nm波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

2.2.4 含量

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-水-磷酸盐缓冲液为流动相，检测波长为263 nm。理论塔板数按头孢他美峰计算应不低于3 000。

测定方法：照高效液相色谱（HPLC）法[2005年版《（中国药典（二部）》附录ⅤD]测定。取样品研细，精密称取适量，加乙腈溶液适量，振摇使盐酸头孢他美酯溶解，滤过，取续滤液适量，用流动相稀释成每1 mL中含0.2 mg盐酸头孢他美酯的溶液，精密量取10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸头孢他美酯对照品，同法测定。含量应为标示量的90% ～110%。

2.2.5 有关物质测定

照含量测定项下的色谱条件试验。单个杂质峰面积不得大于2.0%，各杂质峰面积的和不得大于5.0%。2.3 处方正交试验设计

因素水平表：对粉末直接压片法工艺来说，物料的流动性和可压性是最关键的指标[6]，另外片剂还必须有良好的溶出性能。因此，选择微晶纤维素 PH102（因素 A）、乳糖（因素 B）、PVPP（因素 C）、硬脂酸镁（因素D）用量为影响因素，分别取3个水平，以粉体休止角、片子溶出度、片子硬度为评价指标进行处方筛选。因素水平表见表1。

表1 因素水平表

综合评分方法：根据压制片的基本质量要求及生产实践经验，制订综合评分方法。粉体休止角（α）大于50°为0分，40°＜α＜50°为1分，α＜40°为 2分；硬度 1～4 kg为 0分，4～8 kg为 1分，8～12 kg为2分；溶出度小于80%为0分，80% ～90%为1分，＞90%为2分。

正交试验结果：见表2。可见，各因素的最佳配比为A3B1C2D3，即微晶纤维素60%、乳糖30%、PVPP 3%、硬脂酸镁2%。

最佳工艺验证试验：依照优选的处方工艺制备3批样品并进行质量评价。结果见表3，可见3批样品各项指标符合质量要求。

2.4 稳定性考察

将质量符合要求的片子包薄膜衣后按上市包装，置（40±2）℃、相对湿度（RH）为（75±5）%的条件下保存 6个月，考察其性状、含量、溶出度、有关物质的变化。结果见表4，表明优选工艺制备的样品在上市包装条件下稳定性良好。

3 讨论

微晶纤维素的规格较多，不同规格的区别主要在于粒度的大小和含水量的高低，其中PH 102的流动性、可压性好[6]，兼具粘合、助流、崩解等作用，尤其适合用于直接压片工艺。乳糖压实性好并具有良好的流动性[6]，是直接压片的另一优良稀释剂；同时还能增强片面的光洁度。因此，微晶纤维素和乳糖的混合使用可满足粉末直接压片工艺对流动性和可压性的要求，目前已成为粉末直接压片工艺的基本稀释剂。PVPP具有高的毛细管活性，因而能迅速地将水吸收到片子中；由于交联之间有着折叠分子链，当水或水溶液渗入时便会被突如其来的冲击而伸长，被迫立即分离而膨胀。膨胀的结果是使片子快速崩解，而崩解是药物良好溶出的前提条件。

表2 正交试验设计与结果

表3 验证试验结果

表4 加速稳定性试验结果（n=3）

直接压片工艺无湿热过程，省时节能，操作简单，生产易控，以此制成的盐酸头孢他美酯片质量稳定，适用于工业化生产。

[1]Angehrn P，Hohl P，Then RL.In vitro antibacterial properties of cefetamet and in vivo activity of its orally absorbable ester derivative，cefetamet pivoxil[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1989，8：536-543.

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[3]张正艮，周春红.盐酸头孢他美酯片的试制[J].中国医药工业杂志，2002，33（5）：231-232.

[4]崔福德.药剂学[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2005：298.

[5]平其能.现代药剂学[M].北京：中国医药科技出版社，1998：352.

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TQ460.6；R978.1+1

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1006－4931(2010）02－0043－02

2009－03－18）