左朝霞，吴廷照，陈丽芳

（江苏正大清江制药有限公司，江苏淮安 223001）

一种解决卡培他滨重金属超标问题的合成工艺

左朝霞，吴廷照，陈丽芳

（江苏正大清江制药有限公司，江苏淮安 223001）

目的：改进抗肿瘤药物卡培他滨中间体产物5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷的合成工艺，解决生产遇到的成品重金属不合格问题，方法：5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷制备过程中，分别考察了用碳酸氢钠固体、2 mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液对后处理操作及产品质量的影响。结果：用碳酸钠固体中和反应液为最佳合成工艺。结论：改进后的合成工艺，简化了生产操作，解决成品重金属不合格问题。

卡培他滨；5＇-脱氧-2＇，3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷；合成；重金属

卡培他滨（Capecitabine），化学名为 5'-脱氧-5-氟-N-［（戊氧基）羰基］胞苷，是一种新型的口服氟嘧啶类抗肿瘤药，具有选择性的抗肿瘤活性。该药由Roche公司（瑞士）首先研制，1998年9月在美国首次上市，1999年5月在泰国上市。近年来国外研究表明，Capecitabine对于蒽环类、紫杉醇和（或）多种化疗药耐药的局部晚期或复发转移乳腺癌有较好的疗效。对正常组织损伤小，全身毒副作用轻，患者耐受良好，有较高的生活质量，用药经济、方便，是一种有前途的抗肿瘤药。随着近年来对其药理进行深入的研究，其所治疗的适应证范围不断扩大，目前还作为治疗胃癌和结肠癌的一线治疗药物[1]。

本研究的目的是解决生产中成品重金属超标的问题，在生产卡培他滨的过程中出现了成品重金属不合格的现象，根据卡培他滨的合成工艺、生产设备，参考相关文献，分析重金属不合格的原因可能是制备中间体5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷过程中，无水四氯化锡的产物没有处理完全，锡超标从而导致重金属不合格。因此，笔者对该步反应的后处理条件进行了探索，分别用碳酸氢钠固体、2 mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液，通过试验比较，碳酸钠固体代替碳酸氢钠固体中和反应液，可以完全中和反应液，又不影响产物的质量，并且解决了重金属不合格的问题。

1 仪器与试剂

WRS-1B数字熔点仪；DZF-200型真空干燥箱；R205型旋转蒸发仪；薄层硅胶GF254；JJ-1精密电动搅拌器；SHZD（Ⅲ）循环水式真空泵；三乙酰-D-核糖（工业）；无水四氯化锡（CP）；六甲基二硅氮烷（CP）；硫酸铵（AR）；碳酸氢钠（工业）；碳酸钠（工业）；5-氟胞嘧啶（工业）；氯甲酸正戊酯（工业）；甲醇（AR）；二氯甲烷（CP）；无水吡啶（AR）；乙酸乙酯（CP）；正己烷（CP）；氢氧化钠（AR）；盐酸（AR）。

2 方法与结果

2.1 5 ＇-脱氧-2＇，3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷的制备

在500 ml圆底三口烧瓶中加入5-氟胞嘧啶24.5 g（0.19 mol），六甲基二硅氮烷 40 ml（0.25 mol），硫酸铵 0.4 g，升温至 125～130℃，回流反应 7 h，降温至 80～100℃，减压浓缩，浓缩至六甲基二硅氮烷大部分除去，冷却至30℃，加入二氯甲烷250 ml，搅拌溶解，加入三乙酰-D-核糖40 g（0.15 mol），搅拌溶解，降温至 0～5℃，滴加无水四氯化锡溶液 42 g（0.16 mol），滴完后保温反应直至反应完成（TLC监测反应完成），反应结束后分别向反应液中加入碳酸氢钠、碳酸钠固体、氢氧化钠溶液，滴加水25 ml，滴完后搅拌反应3 h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用120 ml异丙醇重结晶，得白色结晶性粉末32 g，即 5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷，mp：190～193℃。 TLC检测方法：在GF254薄层色谱板点样，用乙酸乙酯∶石油醚（1∶1）的展开剂展开，在紫外灯下观察只有一个主斑点[2-5]。线路图见图1。

2.2 卡培他滨的制备

在1 000 ml的圆底三口烧瓶中加入5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷 30 g（0.09 mol），无水吡啶 13 ml（0.16 mol），二氯甲烷500 ml，搅拌降温至-5℃，滴加氯甲酸正戊酯21 g（0.14 mol），滴完后升至 25℃反应 2 h。加入水 100 ml，洗涤 2 次，反应液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得浅黄色油状液体，溶于110 ml甲醇中，降温至-10℃滴加1 mol/L的氢氧化钠溶液100 ml，滴完后搅拌反应1 h，用1 mol/L盐酸调pH 为 4～5，二氯甲烷（200 ml×2）萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶得白色固体，即得卡培他滨。依照文献[6-8]，确定mp 为 119～120℃。

2.3 重金属超标的处理

为了解决生产中卡培他滨成品重金属超标的问题，在生产卡培他滨的过程中出现了成品重金属不合格的现象，根据卡培他滨的合成工艺、生产设备，参考相关文献，分析重金属不合格的原因可能是制备中间体5'-脱氧-2'，3'-O-二乙酰-5-氟胞苷过程中，无水四氯化锡的产物没有处理完全，锡超标从而导致重金属不合格。因此，笔者对该步反应的后处理条件进行了探索，分别用碳酸氢钠固体、2 mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液，结果见表1。

表1 不同的碱及用碱量对结果的影响

实验表明，用碳酸钠量为120 g时，卡培他滨成品重金属经检验合格，并且收率较高。用碳酸氢钠中和时，开始根据四氯化锡的摩尔量计算需要54 g，但重金属不合格，随着碳酸氢钠量的增加，产生大量的盐，对产品有一定的吸附，因而使产物的收率降低。改用碳酸钠时根据四氯化锡的摩尔量计算需要34 g，但根据碳酸氢钠的经验，开始采用60 g，再逐渐增加，到120 g时，后处理比较容易，并且成品的重金属合格，收率相对较高。采用氢氧化钠溶液时，因氢氧化钠碱性较强，笔者的产物在室温下对碱不太稳定，导致反应液浓缩后重结晶时，长时间不析出固体，析出的固体较少并且发黏，可能是产物部分被氢氧化钠破坏所致。由表1所知，用碳酸钠中和四氯化锡效果较好，后处理比较容易，并且成品的重金属合格，收率较高，所以最终选用碳酸钠。

3 结论

通过对卡培他滨合成工艺的优化，通过增加碱量、寻求不同的碱来解决成品重金属不合格的问题，最终选用碳酸钠。用碳酸钠中和四氯化锡效果较好，后处理比较容易，并且成品的重金属合格，收率较高，并且易于工业化生产，解决了产品重金属不合格的问题，使卡培他滨成品符合《美国药典》标准。

[1]余建鑫,张万年,姚建忠,等.抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2005,6(65):173.

[2]Fei XS,Wang JQ.Synthesis of[18F]Xeloda as a novel potential PET radioteacer for imaging enzymes in cancers[J].Nucl Med Biol,2004,31(8):1033-1041.

[3]Shimma N,Umeda I.The design and synthesis of a new tunor-selective fluoropyrimidine carbamate,capecitabine[J].Bioorb Med Chem,2000,8(7):1697-1706.

[4]董辉,钱红.去氧氟尿苷合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2002,33(3):108-109.

[5]Arasaki M,Ishitsuka H,Kuruma I,et al.N4-(Substitutedoxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorocytidine compounds,compositions and methods of using same[N].US:5472949,1995-12-05.

[6]Cook AF,Grove C.5'-deoxy-5-fluorocytidine nucleosides[N].US:4071680.1978-01-31.

[7]李志裕,车文军,尤启东.卡培他滨的合成[J].中国医药工业杂志,2008,39(11):78-80.

[8]刘婧.抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进[J].安徽化工,2008,(6):30-31.

A solution to the problem Capecitabine synthesis of heavy metals exceeding

ZUO Zhaoxia,WU Tingzhao,CHEN Lifang
(Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Huaian 223001,China)

Objective:To improve the synthetic of 5'-deoxy-2',3'-O-acetyl-5-fluorocytosine,to solve the production problems encourtered in the finished metal failure.Methods:In the preparation process of 5'-deoxy-2'，3'-O-acetyl-5-fluorocytosine,the effect of NaHCO3,Na2CO3,NaOH on the simply extent of operation and the yield of product was studied.Results:The optimum reaction condition was that Na2CO3neutralize in the reactoin solution.Conclusion:The improved synthesis process,streamlining the production poeration,failure to solve the problem of heavy metals finished produce.

Capecitabine;5'-deoxy-2'，3'-O-acetyl-5-fluorocytosine;Synthesis;Heavy metals

R914.5

A

1673-7210（2010）07（a）-039－02

2010-03-05）

左朝霞（1981-），女，汉族，天津科技大学在职研究生，工程师，现就职于江苏正大清江制药有限公司，从事药物开发工作。吴廷照（1965-），高级工程师，技术总监，现就职于江苏正大清江制药有限公司。陈丽芳，副教授，现就职于天津科技大学。