赵红梅,吴 铿

吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,能增加胰岛素敏感性,具有降低血糖的作用。近年研究发现吡格列酮不仅有改善胰岛素抵抗、降血糖的作用,还有其他方面的作用。临床研究也发现吡格列酮能预防血管病变,降低心血管事件发生率和全因死亡率。本文根据近年文献,就吡格列酮对动脉粥样硬化进程的保护作用研究进展做一个较全面的综述。

动脉粥样硬化 (atherosclerosis,AS)是一种多因素参与缓慢发展的疾病。各种危险因素如高血压、糖尿病、肥胖等启动了慢性炎症反应。过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs)是一类由配体激活的核转录因子超家族成员。PPARs有 3种亚型:PPARα、 PPARβ(亦称 PPARδ)和PPARγ。PPARγ是参与调节糖、脂质代谢的重要因子,在血管、心脏组织均有表达,参与调节炎症、细胞凋亡、平滑肌迁移、增殖、AS等病理过程[1-4]。近年研究显示吡格列酮不仅有改善胰岛素抵抗(IR)、降血糖的作用,还有抗炎,抑制血管平滑肌增殖、迁移,保护血管内皮细胞,调节血压的作用,促进内皮祖细胞(EPCs)介导的新生血管形成,从而影响AS形成以及对斑块的不稳定发生作用,对机体产生保护作用,现就上述研究进展进行概述。

1 降糖作用

吡格列酮是目前最新的噻唑烷二酮类(thiazolidinedione,TZDs)药物,是通过活化 PPARγ而起药理作用,提高胰岛素敏感性,加强胰岛素信号系统的传导作用,增强外周组织对葡萄糖的转运,改善胰岛 B细胞功能及调控脂肪细胞,以影响脂源性细胞因子的表达和分泌,从而达到消除 IR和降低血糖的作用[5]。

2 改善血脂异常

糖尿病患者往往伴有血脂异常,主要表现为三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平升高,而高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)水平下降,这些脂代谢异常也是心血管疾病的重要危险因素。氧化型低密度脂蛋白 (ox-LDL)可能是 AS炎症反应的高危因素之一,AS时 ox-LDL水平升高,ox-LDL水平愈高,斑块愈不稳定。ox-LDL激活血管内皮,促进细胞凋亡,进而形成了慢性炎症过程。通常情况下,HDL具有拮抗 AS进展的保护性效应,该保护效应部分是源于自身的抗炎和抗氧化特性,抑制 LDL被氧化修饰,阻止 ox-LDL的促炎作用。PROactive研究显示吡格列酮单药及联合用药均能显著改善血脂谱,减轻 AS危险因素[6]。Davidson等[7]报道 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者经吡格列酮治疗 24周后可明显增加 HDLC水平,治疗 72周后可显著减缓颈动脉内膜中层增厚。吡格列酮能通过抑制人脐静脉内皮细胞相应受体表达以阻断 ox-LDL介导的与炎症有关的血管损伤,延缓AS的进程[8]。

3 对脂肪细胞因子的作用

众所周知,肥胖是 AS的危险因素,过度的脂肪沉积尤其是内脏脂肪的聚集与AS发生密切相关。与皮下脂肪相比,内脏脂肪产生更多的脂肪细胞因子,形成由脂肪组织及其产生的细胞因子、激素、游离脂肪酸组成的一个 “促炎”环境,影响心血管系统和机体代谢。

3.1 对脂联素的作用 1995年,Scherer和 Lodish首次发现脂联素的存在,将其命名为脂肪细胞互补相关蛋白(Acrp30)。脂联素是一个很有潜力的脂肪细胞因子,可促进脂肪酸代谢中的一些分子如 CD36、酰基辅酶 A氧化酶、解偶联蛋白 2等的表达,在肝脏中则降低CD36的表达。脂联素可以通过抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,修复损伤的内皮,起到抗 AS的作用。对其抗高血糖症、抗 AS的深入研究将使肥胖以及与 IR相关疾病的防治有一个新突破。

Rasouli等[9]研究发现糖耐量异常者血浆中脂联素水平及 mRNA较糖耐量正常者明显下降,应用吡格列酮治疗后血浆脂联素水平有所升高。TZDs对血浆脂联素水平的影响是由其对脂联素基因启动子的活化介导的:TZDs对 PPARγ的选择性激活,改变了脂肪组织中脂联素的表达和释放,使胰岛素敏感性得到改善。

3.2 对瘦素的作用 瘦素是 1994年发现的第一个脂肪细胞因子,肥胖患者血浆瘦素水平明显增高,在多个小规模临床研究中,高瘦素水平与 AS密切相关。瘦素主要由白色脂肪组织分泌产生,通过促进脂肪组织分解生成过多游离脂肪酸、抑制胰岛素对葡萄糖的转运、增加胰岛素的分泌等参与 IR的发生。近年来研究还发现,高水平的瘦素能诱导氧化应激,增加巨噬细胞、平滑肌细胞在粥样斑块中的积聚。因此,瘦素与 AS的关系也日益受到重视。瘦素促 AS的可能原因有:(l)瘦素受体与胰岛素受体有着共用的信号通路(如 JAKZ/sTAT-3和 PI3K),两者可能有交叉作用,因此 PPAR-γ激动剂吡格列酮可能通过影响胰岛素受体底物 -1(IRS-l)的磷酸化而竞争性抑制瘦素受体,进而抑制血管平滑肌细胞 (VSMCs)的增殖[10];(2)吡格列酮激活 PPARγ后直接抑制瘦素受体的表达,从而抑制VSMCs增殖;(3)瘦素导致蛋白激酶 C(PKC)活性增强,使得氧化应激产生,进而激活 JNK-STAT途径,使蛋白酶 -1(AP-1)激活,导致 VSMCs增殖,PPAR-Y激动剂可能通过抑制 PKC活性而抑制 VSMCs增殖。

4 降压作用

高血压与 IR的关系已成为国内外这一领域研究的最新课题。IR和高血压的发生密切相关,T2DM患者的高血压发病率是非糖尿病患者的 1.5～2.0倍。在许多回顾性及前瞻性的研究中,均提示 TZD具有抗高血压作用,其降压作用是其减低IR的结果还是直接舒张血管,目前仍有争议。IR与高血压的关系可从以下几个方面理解:(1)胰岛素是体内惟一的降糖激素,发生 IR时,出现高胰岛素血症,必然造成体内一系列升糖激素 (肾上腺素、生长激素、胰高血糖素等)的升高,而体内的升糖激素都具有升高血压的作用,由此导致血压升高,形成恶性循环;(2)血管内皮功能的改变:血管内皮功能的维持需要适当水平的胰岛素;(3)IR时某些细胞因子水平改变。吡格列酮可通过降低血胰岛素水平,改善血管内皮细胞功能,减少血管壁对钙离子的摄取,降低肾素 -血管紧张素一醛固酮系统活性等机制来降低血压。Nakamoto等[11]在对盐敏感性高血压大鼠模型的研究中发现,吡格列酮可改善左心室肥大和纤维化,其对血压的调节作用可能与增加胰岛素敏感性、改善氧化应激有关。

5 抗炎作用

Ross在损伤反应学说的基础上明确提出 AS是一种炎症性疾病,是具有慢性炎症反应特征的病理过程,其发展始终伴随炎症反应。CRP是人类为数较多的急性期反应物质的一种,在机体对白介素 -6(IL-6)、白介素 -1(IL-1)和肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)发生反应后由肝脏生成。CRP可激活经典的补体途径,介导吞噬作用,调节炎症,是感染和组织炎症非特异但敏感的标志物。健康人 CRP水平升高与心血管事件的危险性增加密切相关。TZDs与 PPARγ结合后通过调节核因子 -κB(NF-κB)和急性期蛋白 (如AP-1)途径减轻炎症反应。胰岛素控制不良的 2型糖尿病患者在使用了罗格列酮后其血浆 CRP、IL-6、TNF-α及游离脂肪酸 (FFA)水平降低[12]。在动物败血症模型中,发现 PPARγ的表达在肺和胸主动脉中显著减少,而 TNF-α、IL-6、IL-10水平升高,髓过氧化物酶 (MPO)活性增强,大量中性粒细胞渗出。Kang等[13]证实 PPAR-γ激动剂吡格列酮能抑制超氧离子的产生及对氧化还原敏感的转录因子,从而能下调许多促炎因子和促动脉硬化的刺激因子如 oxLDL、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)和 TNF-α对人类凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 1(LOX-1)的表达作用。

6 血管保护作用

最近研究发现,内皮功能障碍是 AS的前期阶段,并且在动脉粥硬化的发生、发展中起重要作用[14]。有研究显示 TZDs药物对糖尿病患者及非糖尿病患者均有延缓其 AS进程的作用[15],其机制可能是直接抑制血管壁炎症的进程:(1)吡格列酮作用于单核细胞使血管间黏附分子(VCAM)产生降低,减少炎症细胞迁移和炎症反应,促进胆固醇逆向转运加强,阻止 AS形成;(2)吡格列酮作用于VSMCs,抑制其生长、迁移,使基质金属蛋白酶产生减少,使纤溶酶激活物 pp制剂 (PALl)和早生长反应因子 -1(Egr-1)含量下降,发挥抗 AS作用[16];另有研究显示吡格列酮通过激活 PPARγ,抑制糖基化终产物 (AGEs)诱导的VSMCs增殖,有抗 AS的作用[17]。AGEs是高糖环境下引起的蛋白质或脂质非酶糖化和氧化的产物,近年来大量研究证明它在糖尿病慢性并发症,特别是在 AS发生中的重要作用;(3)吡格列酮作用于血管内皮细胞使其生长、迁移、血管生成减少,从而降低 AS发生。这些作用的产生是因为 PPARγ在血管细胞被激活而抑制了细胞外调节蛋白激酶 (ERK)和促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK)信号转导效应。

7 对 EPCs的作用

EPCs是指骨髓、外周血和脐血中存在的内皮细胞前体细胞,具有定向分化成为成熟内皮细胞的能力,并可参与缺血组织血运重建,有效促进血管新生,增加局部缺血组织血流,是出生后组织血管新生的重要途径。EPCs可以改善血管功能并可作为心血管疾病风险的预测因素。正常情况下血管内皮产生和分泌血管活性物质调节血管舒缩,保护血管壁免受炎症细胞浸润,抑制血栓形成和 VSMCs增殖。内皮损伤是 AS的始动因子,EPCs作为血管内皮的前体细胞,在内皮修复和血管新生中起重要作用。EPCs可以通过分泌血管内皮生长因子 (VEGF)或者通过归巢到内皮损伤及缺血部位并直接分化、发育为内皮细胞并形成新生血管,因而在内皮损伤修复及心肌梗死后血运重建中起着重要作用[18]。动物实验表明,随着年龄的增长,血液中来源于骨髓的内皮细胞祖细胞(progenitor cells)慢慢耗竭,修复内皮损伤的能力下降,粥样斑块更容易形成。人群研究也发现血液中 EPCs的数量减少可作为 AS危险性的一个标志。一系列临床试验也表明,冠心病和糖尿病患者血管内皮受损,EPCs数量减少,功能减退[19]。胰岛素可以激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS),刺激 NO分泌,导致血管舒张。而 eNOS对促进干细胞从骨髓动员是必不可少的因素,并且是调节干 (祖)细胞活性和血管形成的重要因子[20]。最新研究表明,吡格列酮可以增加冠心病和糖耐量正常者 EPCs的数量和功能,促进 EPCs介导的新生血管形成[21-22]。Gensch等[23]研究发现,吡格列酮喂养的大鼠体内EPCs数量和功能增加,凋亡减少。由此吡格列酮可促进新生血管形成,吡格列酮预处理的人 EPCs过氧化氢 (H2O2)诱导的凋亡减轻。

总之,关于吡格列酮抗 AS的研究越来越受到人们重视,但目前这方面的研究还处于探索阶段。相信将来能更加深入地了解吡格列酮的降糖外作用,从而使其更有效地应用于临床。

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