吴梦青,陆敏秋,左杏果,白砚霞

骨原发非霍奇金淋巴瘤 (primary non-hodgkin′s lymphoma of bone,PLB)是一种较为少见的结外淋巴瘤,约占所有非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的 1%。PLB临床表现无特异性,常与其他骨肿瘤如骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨转移癌及骨髓瘤等混淆。该病发病率较低,故其诊断标准、治疗方法仍在探索之中[1]。现总结我院 1996年10月—2008年 10月收治的 15例病理证实为 PLB患者的临床资料,结合文献分析其临床特点、诊断及治疗,以进一步加深对 PLB的了解,进而为 PLB的诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料1996年 10月—2008年10月我院共收治淋巴瘤患者 85例,其中确诊为 PLB者 15例,其中男 9例,女 6例;年龄 19～69岁,中位年龄 54岁;单发病灶 13例,多发病灶 2例。原发病灶部位:骨盆 5例,椎体 4例,股骨 3例,桡骨、肩胛骨、腕骨各 1例。患者的临床资料见表 1。

1.2 检查方法 患者均行骨病变部位 X线检查,其中 8例同时行 CT检查,7例同时行 MRI检查。患者均接受严格的体格检查,并行血常规、血生化、骨髓穿刺、X线胸片、腹部及腹腔淋巴结 B超、全身浅表淋巴结 B超检查,10例患者行骨扫描,9例行胸部 CT检查,7例行腹部 CT协助分期诊断。临床分期:目前,国内、外淋巴瘤的分期均沿用 Ann Arbor分期法 (1971年),按淋巴瘤累及的范围分为 4期:Ⅰ期,病变侵犯单一淋巴结(Ⅰ)或单一的淋巴结外器官或部位 (ⅠE);Ⅱ期,病变累及横膈同一侧 2个或更多的淋巴结区 (Ⅱ),或局限性累及一个淋巴结外器官或部位并同时伴有更多淋巴结区的病变 (ⅡE),但均在横膈的同一侧;Ⅲ期,横膈上下都有淋巴结病变(Ⅲ),可以同时伴有脾累及 (Ⅲs),或同时伴有一个淋巴结外器官或部位局限性累及 (ⅢE),或两者均存在 (ⅢsE);Ⅳ期,弥漫性或播散性累及一个或多个淋巴结外器官或组织,淋巴结累及可有可无[1]。15例患者中8例行手术活检、7例行骨组织穿刺活检,病理检查明确诊断。

1.3 治疗方法 3例患者行单纯化疗,1例行单纯放疗,行化、放疗结合者 3例,8例采取手术与化、放疗结合的综合治疗。

2 结果

2.1 临床表现 患者均以局部疼痛为首发表现,初期疼痛轻微,后逐渐加重,伴不同程度功能障碍,其中 7例有局部肿块形成,2例发生股骨病理性骨折。1例伴发热,1例伴消瘦。血乳酸脱氢酶(LDH)升高 4例,碱性磷酸酶 (AKP)升高 6例,β2-微球蛋白 (β2-MG)升高仅 1例。根据 Ann Arbor分期,其中Ⅰ期 10例,Ⅱ期 3例,Ⅳ期 2例。国际预后指数 (IPI)评分:0分 5例,1分 4例,2分 3例,3分 3例 (见表 1)。

2.2 病变影像学表现X线及 CT检查显示有骨质破坏,其中溶骨性破坏 10例,表现为多发片状溶骨性骨质破坏,边界不清,内见少许泥沙状残存骨,骨皮质破坏、变薄。混合性破坏4例,表现为虫蚀样骨破坏,密度不均,边缘模糊,破坏区内可有小的点片状骨硬化。硬化性破坏 1例,表现为骨密度不均匀增高,内可见少量筛孔样破坏区。10例可见软组织肿块形成,其中巨大肿块者3例,肿块最大可达15 cm×14 cm。CT增强扫描可见病变呈均匀或不均匀强化。7例患者行 MRI检查,均见局部骨质信号异常,4例信号均匀,3例不均匀,T1加权成像 (T1WI)呈低信号者 5例,等信号者 2例。T2加权成像 (T2WI)呈片状或不均匀混杂中至高信号。增强后 2例呈明显均匀强化,其余为不均匀中至明显强化。7例见不同程度软组织包块形成,呈均匀或不均匀强化。10例患者行全身骨扫描检查,其中 9例患者可见病变部位放射性核素不均匀浓集,1例患者病变处放射性分布减低,周围呈放射性不均匀增高。

2.3 病理特点15例患者病理诊断为非霍奇金淋巴瘤,显微镜下肿瘤细胞呈弥漫浸润性生长,细胞挤压现象明显,肿瘤细胞有异型性,可见核分裂像。B细胞来源者 10例,9例为弥漫大 B细胞型淋巴瘤,1例为低度恶性淋巴瘤 (未再具体分类)。免疫组化示 LCA(+)9例,CD20(+～+++)10例。T细胞来源者 2例,均为非特异性外周 T细胞淋巴瘤,表达CD3,未见 CD20、CD30表达。另 3例患者未明确细胞来源 (见表2)。

表 1 15例PLB患者的临床资料Table 1 The clinical data of 15 patients with PLB

表 2 15例PLB患者的病理特点Table 2 The pathological feature of 15 patients with PLB

2.4 治疗及随访结果 行单纯化疗者 3例,单纯放疗者 1例,放、化疗结合者 3例,手术结合化疗、放疗者8例。化疗采用长春新碱、环磷酰胺、吡柔比星和泼尼松为主的 CHOP方案,2例加用美罗华(R-CHOP方案)。化疗 2～12个周期,中位化疗周期 7.5个。随访 2～82个月,平均随访 18.5个月,12例患者随访 6个月未见骨外其他淋巴瘤病灶。2例患者分别于随访 10个月及 14个月后复发,复发后以化疗为主,辅助局部放疗,其中 1例转外院放疗,1个月后失访,另 1例再度化疗 6疗程后达未确定的完全缓解(CRu),随访 18个月仍存活。

3 讨论

目前 PLB诊断标准为[2-3]:(1)肿瘤首发部位必须在骨髓,病理组织学检查为恶性淋巴瘤;(2)原发灶为单一骨,也有认为可多骨发病;(3)如出现转移,仅为一个部位的淋巴结;(4)发生骨破坏 6个月后才有远处转移。本组 15例患者均符合上述诊断标准:13例为单骨发病,其中 3例伴邻近 1处淋巴结增大,诊断ⅡE;2例检查证实无骨髓及其他远处器官浸润,未见淋巴结异常增大,但患者多骨发病,诊断ⅣE。

Baar等[1]报道,骨原发非霍奇金淋巴瘤约占骨恶性肿瘤的 7%,占全身结外淋巴瘤的 4%～5%。发病高峰年龄为 50岁左右,男女比例为 1.0～1.8∶1,首发症状常为患骨局部疼痛及肿胀,全身症状不明显是骨原发恶性淋巴瘤的主要特点[2,4]。本组患者的发病中位年龄为 54岁,男女比例 1.5∶1,大多数患者 (13/15)无 B症状,与文献报道的基本一致。本组 PLB占同期 NHL的 17.6%,高于文献报道,这可能与我院的特长科为骨科,以骨痛及局部肿物就诊的患者相对较多有关。

PLB全身骨骼均可受累,但以下肢长骨受累最为常见,尤其是股骨,其余依次为骨盆、脊柱、颌骨等[1,5-6],本组患者发生于骨盆 5例,椎体 4例,股骨 3例,桡骨、肩胛骨、腕骨各1例,与大多文献报道的好发部位有所不同。也有学者认为骨受累部位与骨髓生长活跃的部位相符,尤其是扁骨及长骨干骺端[7],丁晓毅等[8]报道的 25例 PLB中也以扁骨和不规则骨受累为主,与本组患者类似。

PLB的 X线表现分为溶骨性、硬化(成骨)性、囊状扩张性和混合性破坏 4类,以溶骨性破坏多见[8],本组患者溶骨性病变占 66.7%,与之符合。CT改变与 X线改变一致,而 CT密度分辨率高,可更好地显示骨质和周围软组织的改变。在 MRI的 T2WI上病变显示以中等信号和不均匀信号为主,具有一定的特征性,有助于肿瘤的诊断和鉴别[8]。10例患者骨扫描均有阳性发现,为早期诊断提供了帮助。

PLB病理组织学表现为弥漫性淋巴瘤细胞增生,以大淋巴细胞为主,穿刺组织细胞挤压变形是本组患者的特点。PLB以非霍奇金淋巴瘤多见,根据细胞来源不同分为 B细胞型、T细胞型和组织细胞型,前两者占绝对多数[3]。病理组织学亚型国内外报道以弥漫大 B细胞型居多[5-7],本组与之相符。

PLB目前不提倡单独手术治疗,手术仅限于获取病理及修复病理性骨折。单纯放疗肿瘤容易复发,主要治疗手段是全身化疗与局部放疗相结合的综合治疗。晚期病变以化疗为主,辅以局部放疗,而对早期病变则意见不一[3]。Beal等[9]分析了82例 PLB,提示放化疗联合治疗具有更高的缓解率和更好的预后。对于化疗方案的选择,由于 PLB的病理组织学分析表明大多数病例为侵袭性非霍奇金淋巴瘤,CHOP方案已成为侵袭性淋巴瘤的标准化疗方案,PLB的化疗方案可借鉴之。近年来,靶向治疗越来越为临床治疗所重视,尤其是利妥昔单抗的应用在 CD20阳性的 B细胞淋巴瘤患者取得了明显的疗效。本组2例患者采取 R-CHOP方案结合局部放疗,6个疗程后复查 CT显示局部肿物消失,临床症状好转,其中 1例随访 6年病情仍长期无进展,另 1例随访 19个月持续完全缓解 (CR)。

PLB的近期治疗效果较好,有文献认为预后与肿瘤组织学类型、发病年龄有关,而与病灶部位及临床分期关系不大[5]。侵袭性淋巴瘤的 IPI对预后同样有应用价值[4]。本组病例数较少,故未做预后分析。

目前 PLB的病因尚不清楚,早期患者局部症状重而全身症状轻,影像学及实验室检查缺乏特异性,容易发生误诊,目前诊断依赖病理及免疫组化检查。PLB分期以早期为主,预后与组织学类型、治疗方式及 IPI有关。治疗方案多采用放化疗结合,化疗方案以 CHOP为主,对 B细胞淋巴瘤可考虑加用抗 CD20单抗以取得更好的疗效。PLB放疗的时机、最佳化疗方案的选择和化疗周期及如何进行维持治疗等问题尚待进一步研究。

1 Baar J,Burkes RL,Bell R,et al.Primary non-Hodgkin′s lymphoma of bone:a clinicopathologic study[J].Cancer,1994,73:1194-1199.

2 王国锦,阮二宝,邵宗红 .骨原发恶性淋巴瘤 5例临床分析 [J].中国肿瘤临床,2007,34(16):951-953.

3 邵亚娟,白春梅,陈书长 .骨原发性淋巴瘤 7例临床分析 [J].临床肿瘤学杂志,2006,11(7):539-541.

4 Dubey P,Ha CS,Besa PC,et al.Localized primary malignant lymphoma of bone.Int[J].Radial Onco I Bio I Phys,1997,37:1087-1093.

5 Heying FH,Hogendoom PCW,Kramer MHH,et al.Primary non-Hodgkin′s lymphoma of bone:a clinicopathological investigation of 60 Cases[J].Leukemia,1999,13:2094-2098.

6 王书红,于力,王全顺,等 .骨原发非霍奇金淋巴瘤 23例临床分析 [J].中国实验血液学杂志,2008,16(1):200-202.

7 Ramadan KM,Shenkier T,Sehn LH,et al.A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma:a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency[J].Annals of oncology,2007,18:129-135.

8 丁晓毅,杜联军,陆勇,等 .骨原发性非霍奇金淋巴瘤的影像学表现特点 [J].中国临床医学影像杂志,2005,16(8):448-452.

9 Beal K,Allen L,Yahalom J.Primary bone lymphoma:the treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients[J].Cancer,2006,106:2652-2656.