陈宇洲 ，王东凯 ，田丁霞 ，王新建 ，时念秋

（1.天津中医药大学中药学院,天津 300193；2.沈阳药科大学药学院，沈阳 110016；3.河南省浚县人民医院，河南 456250；4.山东轻工业学院制药工程学院，济南 250353）

在炎症性肠病（BD）患者胃肠道生理病理特征研究的基础上，设计出一种新型的结肠定位传递系统，该传递系统的制剂形式是双层包衣微丸，本研究目的是应用挤出－滚圆技术制备丸芯。本研究的思路是：根据结肠定位传递系统对丸芯的要求进行处方研究，确定最大载药量，崩解剂的种类和含量，最后根据溶出度和脆碎度实验结果确定润湿剂的种类和量。

1 材料与仪器

UV－9100型紫外－可见分光光度计（北京瑞利分析仪器公司），挤出滚圆造粒机（华东理工大学），微型沸腾颗粒包衣机（JHQ－2型），5－氨基水杨酸（5－ASA，浙江更楼化工有限公司），维微纯（MCC，德国），羧甲基淀粉钠（荷兰）。

2 方法

2.1 处方因素的影响

2.1.1 最大载药量的考察 先单以MCC制备丸芯，后逐渐增加5-ASA的比例，至挤出工艺不能进行。再向处方中尝试加入其他添加剂，以提高载药量。

2.1.2 崩解剂含量的影响 物料处方：5-ASA75%（w/w），MCC和羧甲基淀粉钠（CMS－Na）的总量为25%（w/w）；润湿剂为10%（w/w）的乙醇水溶液。工艺参数：挤出速度30 r/min，滚圆载量40～50 g，滚圆速度500 r/min，滚圆时间6 min。干燥方法为40℃烘箱内放置12 h。考察方法：CMS－Na含量从 0%（w/w）开始，以1%（w/w）的等级递增，MCC的含量相应减小。考察崩解剂的最大含量和崩解剂对药物溶出速度的影响。

2.1.3 润湿剂中乙醇的浓度对丸芯硬度和药物溶出速度的影响 处方为 5-ASA75%（w/w），CMS-Na 3%（w/w），MCC 22%（w/w），润湿剂为不同浓度的乙醇水溶液，挤出物料总质量为50 g，工艺参数同

2.1.2 润湿剂用量为挤出能顺利进行的最低量。乙醇浓度从 0%（v/v）开始，以 5%（v/v）的等级递增，至不能挤出为止。记录各实验所用润湿剂的量；考察能使挤出进行的乙醇浓度的最大值，并考察乙醇浓度、微丸硬度和溶出速度之间的关系。

2.2 脆碎度实验 称取0%批，5%批，10%批，15%批，20%批微丸（均为20～24目；用润湿剂种类表示批次，如“5%”批代表用5%乙醇水溶液制备的丸芯）各18 g，分别置于流化床包衣机的包衣室中。脆碎度测定条件为：鼓风频率25 Hz，雾化压力0.4 dPa（只用压缩空气，无包衣液），进风温度50℃，实验时间为4 h。实验后将包衣室中所有物料过20～24目筛，取筛上物料称质量，记为 W1，脆碎度＝（W1－18）/18。

3 结果

3.1 处方因素的影响

3.1.1 最大载药量的考察 单用MCC，容易挤出，但滚圆时间较长，丸芯圆整度不好，呈椭圆形；5－ASA含量在0～70%（w/w），5－ASA与物料总质量的比）范围内时，挤出和滚圆能够顺利进行，圆整度好；大于70%（w/w），不能挤出条状物，从筛板孔向外流出液体，卸筛板时发现挤出螺旋杆和筛板之间有大量干燥硬饼状物料，挤出筒中的物料呈干粉状。为了提高载药量，把润湿剂水换成黏合剂CMC-Na或果胶溶液，或在处方中加入崩解剂CMS-Na、交联CMC－Na时，可使载药量达到 75%（w/w）。

3.1.2 崩解剂含量的影响 在处方中加入崩解剂CMS－Na除了能提高载药量之外，更重要的是为了加快丸芯的释药速度，满足结肠定位传递系统理想释药特征对丸芯的要求。

处方中 5－ASA 的含量为 75%（w/w），MCC 和CMS-Na总含量为25%（w/w），CMS-Na含量为1%～3%（w/w），用 10%（v/v）乙醇作润湿剂时，挤出和滚圆都能进行，圆整度好；当CMS-Na含量增至4%，即使加入过量的10%乙醇溶液，也不能挤出；将10%乙醇换成水时，可以挤出，但挤出物表面起褶皱，如鲨鱼皮状，不光滑，滚圆结束后微丸圆整度好，但丸芯粘在一起；CMS-Na含量为5%（w/w），用水作润湿剂时，挤出物疏松，滚圆时产生较多粉末，微丸体积较小，且部分微丸残缺，部分微丸表面裂开。由此可知，崩解剂在处方中的最大含量是4%。

3.1.3 润湿剂中乙醇浓度对微丸硬度和药物溶出速度的影响 文献[1]报道用乙醇水溶液作润湿剂能增加微丸孔隙率，加快药物释放。结合传递系统的理想释药特征对丸芯的要求，进行本实验。为此首先考察了乙醇浓度对工艺的影响。

乙醇浓度在0～20%范围（包括0和20%）内，工艺可行，但20%乙醇水溶液制备出的微丸残缺、不完整，其余各批次微丸圆整度良好。当采用25%乙醇水溶液为润湿剂时，即使加入过量的润湿剂，也不能挤出，现象是液体从挤出筛板中流出。因此乙醇溶液的浓度范围定为0～20%。比较各种润湿剂的用量，会发现一个有趣的现象：可以发现，不论用何种润湿剂，物料和水的质量比总恒定在1.6左右，见表1。推测对于这个特定的处方，需要的一定量水使物料产生塑性,而不管润湿剂是何种浓度的乙醇溶液。

将制备出来的微丸用 16、18、20、24、30 目的不锈钢筛将微丸进行分类。取20～24目的微丸用片剂硬度测定仪测定硬度。结果见图1。

由图1可见，随着润湿剂中乙醇浓度的升高，硬度减少。采用方差齐性检验确定各批次硬度正态总体是否具有方差齐性，之后应用两正态总体均数比较的t检验确定各批次硬度的总体均数大小比较是否具有统计学意义。结果表明，20%批的硬度小于其余各批次硬度具有显著意义。

表1 固体物料质量和各润湿剂中水的质量的关系Tab.1 Relationships between weights of solid powders and water in various granulating agents

图1 丸芯硬度和崩解剂含量的关系Fig.1 Relationships between strengths of pellet cores and the contents of disintegrating agents（n=10）

采用溶出实验测定各批次微丸平均累积溶出度，结果见图2。

图2 以不同浓度乙醇为润湿剂制备的丸芯在pH6.8 PBS中的溶出曲线Fig.2 The dissolution curve of cores produced with different ethanol concentration in the phosphate buffer solution of pH6.8

如图2所示，随着润湿剂中乙醇浓度的升高药物的溶出速度加快。统计学分析表明，20%批溶出度大于其余各批次具有显著意义。

因此可以得出同文献[1]一致的结论：微丸的释放度和硬度有关，硬度越小，释放速度越大。

3.2 脆碎度实验 20%批的脆碎度为40%；15%批的脆碎度为34%；10%批的脆碎度为30%；5%批的脆碎度为20%，0%批的脆碎度为2%。20%批和15%批微丸脆碎度实验进行0.5 h后，有大量碎末从扩张室中被风带出滤网。

本实验的参数对丸芯来说是相当苛刻的，因此4种丸芯的脆碎度都比较大。但0%批明显小于其他批次的脆碎度。可以看到相同批次的脆碎度和硬度是有关系的，硬度小，脆碎度越大。这可能是由于用乙醇溶液为润湿剂时，丸芯内部产生了较多孔隙，在受到撞击时更容易碎裂。

本实验制备的丸芯准备流化床技术进行包衣，而所有的流化床包衣技术都要使产品承受一定程度的机械力[2]，如果包衣过程中有碎屑（包括药物和辅料）从丸芯的表面脱落，这些碎屑就会随着包衣液重新附着在丸芯的表面，从而改变膜的溶解性或渗透性，增加药物在小肠中的释放，降低药物在溃疡部位的生物利用度。因此应尽量减少微丸在包衣过程中的破坏。从脆碎度角度来讲，应当选取脆碎度较小的丸芯。

因此，综合硬度、溶出度和脆碎度的实验结果，虽然随着乙醇浓度增高药物从丸芯的溶出速度加快，但为了保证包衣膜的完整性，选取以水为润湿剂。

根据以上结果，确定丸芯处方为：5-ASA，75%（w/w）；羧甲基淀粉钠 3%（w/w）；MCC，22%（w/w）；润湿剂为水；物料与润湿剂的质量比为1.6∶1。工艺参数为：挤出速度30 r/min，滚圆载量40～50 g，滚圆速度500 r/min，滚圆时间6 min，干燥方法为40℃烘箱内放置12 h。

4 讨论

挤出－滚圆是一种能够制备高载药量微丸的方法。微晶纤维素是最常用的挤出辅助物，尽管最近发现其他几种能替代MCC的辅料，如胶叉菜胶，壳聚糖加海藻酸钠，交联聚维酮，但MCC仍然是目前应用最广泛的挤出辅助物。

实验中发现，决定软材塑性的因素有3个：固体物料的性质，润湿剂的量和物料中水分的分布。

本研究发现硬度、溶出度、脆碎度存在一定的关系，硬度大的微丸，溶出度慢，脆碎度大。尽管可以采用增加微丸空隙率，减小微丸硬度的方法增加溶出度，但对以后的包衣过程不利。

应用本实验确定的处方和工艺参数制备的丸芯表面光滑，致密，坚硬，圆整度好，可以进下一步流化床包衣。

[1] Millili G P,Schwartz J B.The strength of microcrystalline cellulose pellets:the effect of granulating with water/ethanol mixture[J].Drug Dev Ind Pharm,1990,16:1411-1426.

[2] David J.Air suspension coating for multiparticulates[J].Drug Dev Ind Pharm,1994,20:3175-3206.