李志铭 王全瑞

(复旦大学化学系 上海200433)

化学实验

(S)-脯氨酸催化的对硝基苯甲醛和丙酮的Aldol缩合反应
——推荐一个高年级本科生科研训练实验

李志铭 王全瑞

(复旦大学化学系 上海200433)

介绍了一个以(S)－脯氨酸为有机小分子催化剂的不对称交叉aldol缩合反应实验。在(S)－脯氨酸催化下，对硝基苯甲醛和丙酮发生aldol缩合反应，生成具有光学活性的β－羟基酮产物，并通过谱学方法和比旋光度的测定进行表征。讨论了该实验在高年级本科生科研训练教学工作中的实践效果。

本科生科研训练计划是本科教学改革的一项重要举措，其目的是依托现有的教学和科研资源，为高年级本科生提供科研训练和尽早接触学科前沿的机会。我们结合自身的科研工作和有机化学学科发展的动向，在为三年级本科生开设的科研训练实验中，选取了有机小分子催化中常用催化剂(S)－脯氨酸催化的一个分子间aldol缩合反应，以期让学生了解简单的有机分子作为催化剂在不对称有机合成中的应用。通过具体的实验，既可以培养学生有机化学实验操作技能，又能以这些实验内容为载体，对学生进行潜移默化的绿色化学教育。实验内容取材于近年所发表的文献，内容具有新颖性。

1 实验原理

Aldol缩合反应是形成C—C键的最重要的方法之一，其不对称催化反应已受到有机化学家的广泛关注。由于有机小分子催化剂便宜易得，毒性小，日益受到重视。特别是2000年前后，德国的Benjamin List教授通过一系列研究工作，向人们展示了不对称有机催化的前景。在他的研究中，以脯氨酸催化的不对称aldol反应可以得到96% 以上的对映选择性产物。而在此之前，一般认为这样高的对映选择性只有在不对称金属有机催化或酶催化体系中才能得到。因此，自2000年以来，该领域发展极其迅速，成果显著。本文介绍的实验是(S)－脯氨酸催化下对硝基苯甲醛与丙酮的aldol缩合反应，产物为具有光学活性的β－羟基酮。反应式为:

该反应的多步反应机理(图1)已经被密度泛函理论计算验证［1］。反应过程中，丙酮首先与(S)－脯氨酸形成一个烯胺中间体。反应的光学选择性可用图1所示的椅式过渡态(TS)来解释［2］。其中烯胺上的氮原子和芳醛羰基的氧原子共用羧基上羟基的氢原子，分别形成氢键。对醛进攻的面选择性受(S)－脯氨酸中羧基的控制，Ar基团位于六元环椅式过渡态的平伏键位置，烯胺从醛的re－面进攻，从而使其达到手性诱导的目的。

图1 (S)-脯氨酸催化的不对称交叉aldol缩合反应的烯胺机理

2 试剂及仪器

试剂及溶剂:对硝基苯甲醛、丙酮、二甲亚砜、丙酮、(S)－脯氨酸、乙酸乙酯、氯化铵、无水硫酸镁、石油醚、硅胶，均为分析纯，未经进一步处理。

仪器:核磁共振谱由Bruker AMX－400型核磁共振仪测定;EI－MS由HP－5989A型质谱仪测定;比旋光度由RUDOLPH AP IV－589型旋光仪测定。

3 操作步骤［3］

将151mg对硝基苯甲醛(1.0mmol)加入到10mL无水二甲亚砜和丙酮的混合溶液(体积比为4:1)或10mL丙酮中，再加入23mg(0.2mmol)(S)－脯氨酸。反应混合液在室温搅拌约3h，其间用TLC跟踪反应，原料基本消失后，用饱和氯化铵溶液处理，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次用10mL乙酸乙酯。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速柱层析分离提纯(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)，得产物约135mg，产率64%(平均值)。产物用旋光仪测定比旋光值，并与文献值［4］(［α］=+66.2°(c=0.5，CHCl3)，ee:99%)比较，计算出ee值。ee值为69%(平均值)。

4 产物表征数据［3-4］

(4R)－4－(4'－硝基苯基)－4－羟基－2－丁酮:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J=8.7Hz，2H)，7.55(d，J=8.7Hz，2H)，5.28～5.26(m，1H)，3.64(d，J=3.2Hz，1H)，2.87～2.85(m， 2H)，2.23(s，3H)。［α］=+46.0°(c=0.5，CHCl3);MS(EI):209(M+)。

5 注释

(1)市售二甲亚砜(DMSO)通常含有约1%的水分，用前需经无水处理。具体方法如下:向500g DMSO中加入5g CaH2，加热回流4h，然后在N2保护下减压蒸馏，收集64～65℃/533Pa的馏分。或者先减压蒸馏，然后用4Å分子筛干燥备用。注意蒸馏温度不能过高，一般不超过90℃，否则会发生歧化反应生成二甲砜和二甲硫醚。在操作时应注意，DMSO与氢化钠、高碘酸或高氯酸镁混合时，可能发生爆炸。操作必须在通风橱中进行。

(2)丙酮需进行干燥处理。无水丙酮的制备方法如下:加入P2O5(10g/L)预干燥2h，然后常压蒸馏，收集55～56℃馏分。

6 思考题

(1)如将催化剂改为(R)－脯氨酸，请预测产物构型并解释。(2)当前比较常用的有机小分子催化剂还有哪些?

(3)请查阅文献［5－7］后总结脯氨酸还能催化哪些类型的反应?

(4)手性高效液相色谱(HPLC)可以测定具有光学活性有机化合物的光学纯度，请简述其原理和方法。

7 讨论

实验中由于原料对硝基苯甲醛及产物在紫外灯下显色明显，且极性相差较大，利用薄板层析跟踪反应过程、了解反应进程比较容易，非常适合作为本科学生实验。产物的提纯利用快速柱层析，这种操作在有机实验室中经常用到，因此该项操作训练是很有必要的。另外，该实验是微型实验，学生可以通过实验学习微型和半微型的有机化学实验技术，而且还可以使学生进一步了解无水溶剂的制备过程以及减压蒸馏操作，并加强对旋光性的了解，熟悉通过溶液的比旋光度计算产物的光学纯度。整个实验需要一天时间，学生可以在规定的时间内灵活安排。

在实验前和实验后，我们要求学生认真阅读指定的文献，从而对有机小分子催化的机理和应用有一定的了解。通过该科研训练实验，学生都能够在教师的指导下查阅资料、设计实验细节并完成实验，写出具有个人见解的实验报告。

该实验已经在我校化学系本科三年级中开设，学生人数为14人，实验结果为:产率60%～70%，平均产率64%;ee值68%～75%，平均为69%。

［1］ Rankin K N，Gauld JW，Boyd R J.JPhys Chem A，2002，106:5155

［2］ List B.Tetrahedron，2002，58:5573

［3］ Sakthivel K，NotzW，Bui T，et al.JAm Chem Soc，2001，123:5260

［4］ Tang Z，Yang Z，Chen X，et al.JAm Chem Soc，2005，127:9285

［5］ Dalko P I，Moisan L.Angew Chem Int Ed，2004，43:5138

［6］ Gaunt M J，Johansson C C C，McNally A，et al.Drug Discovery Today，2007，12:8

［7］ Mukheryee S，Yang JW，Hoffmann S，et al.Chem Rev，2007，107:5471