袁瑾懿, 杨 帆

多立培南(doripenem,S-4661)是一种新的碳青霉烯类抗生素,其化学结构与美罗培南相似,含有一个1-β-甲基链。其溶液在室温下稳定,5 mg/mL多立培南保存在0.9%氯化钠中12 h或在5%葡萄糖4 h,多立培南浓度仍为初始浓度的90%以上,降解产物和杂质含量低于5%[1]。多立培南已在日本、美国、欧盟被批准上市,适应证有复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染和医院获得性肺炎等。

一、体外抗菌活性

多立培南对多数革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌有良好抗菌活性。体外药敏试验显示多立培南对多数革兰阴性菌的MIC50和MIC90与美罗培南相似,低于亚胺培南;对多数革兰阳性菌的MIC50和MIC90与亚胺培南相似,低于美罗培南,见表1[2-5]。

全球2003—2007年14 979株临床分离株药敏试验结果[3],多立培南对铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属的MIC90(8和4 mg/L)是亚胺培南和美罗培南的1/2,MIC≤2 mg/L菌株分别占77.2%和82.9%。美国2005—2006年12 581株临床分离株药敏试验结果,多立培南是所有β内酰胺类抗生素中对铜绿假单胞菌抗菌活性最佳者,见表2[2]。全球2000—2007年36 614株临床分离肠杆菌科细菌药敏试验[6]显示,≤0.5 mg/L的多立培南可抑制98.7%的肠杆菌科细菌,并能抑制94.3%和93.7%的产 ESBLs和AmpC菌株。多立培南对42株产ESBLs肠杆菌科细菌的MIC50和MIC90均为0.03 mg/L,与美罗培南相仿,明显低于亚胺培南,后者的MIC50和MIC90分别为0.12 mg/L和0.25 mg/L[7]。

2003—2007年全球80 485株革兰阳性菌药敏试验结果发现多立培南对MSSA的MIC50和MIC90均≤0.06 mg/L,抗菌活性为头孢曲松或头孢吡肟的32倍、美罗培南的2倍;对肺炎链球菌MIC50和MIC90为≤0.06和0.5 mg/L,抗菌活性为头孢曲松或头孢吡肟的2倍,与其他碳青霉烯类相仿;对粪肠球菌的MIC50和MIC90与美罗培南相仿,为亚胺培南的2倍[4]。

除华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)外,多立培南对其他所有厌氧菌均有高度抗菌活性[8]。多立培南对404株脆弱拟杆菌的抗菌活性与亚胺培南和哌拉西林-他唑巴坦相似,为厄他培南的2～4倍[9]。多立培南对1983—2004年110株产毒素艰难梭菌的MIC50和MIC90分别为1 mg/L和2 mg/L,MIC范围为1～4 mg/L;美罗培南的MIC范围与之相近,但MIC几何平均数(1.87)高于多立培南(为1.19)[10]。

二、药动学

健康受试者药动学研究显示,多立培南平均血浆蛋白结合率为8%,稳态分布容积与细胞外液容积相似,约为16 L,总清除率为16 L/h,肾清除率为10～12.5 L/h[11-13]。多立培南及其代谢产物(多立培南-M-1)的Cmax出现在注射结束即刻,500 mg和1000 mg多立培南单剂给药后,AUC值分别为77 mg◦h/L和36 mg◦h/L,多立培南-M-1则为13 mg◦h/L和7 mg◦h/L。多立培南在血浆中快速消除,消除半衰期为1～1.2 h,多立培南-M-1消除半衰期 2.5 h。97.2%的给药量经尿排出,其中78.7%为原型药,18.5%为代谢物,少量在粪便中排泄。

表1 多立培南及对照药对常见病原菌的体外抗菌活性(MIC：mg/L)Table 1.In vitro activities of doripenem and comparators against common pathogens(MIC：mg/L)

表2 多立培南及对照药对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性[2]Table 2.In vitro activities of doripenem and comparators agains P.aeruginosaa

6例接受持续性血滤者(内生肌酐清除率＜30 mL/min)接受多立培南每12 h静脉滴注250 mg至少4 d,平均AUC为74.6 mg◦h/L,消除半衰期7.9 h,总清除率58.0 mL/min,其中由持续血滤清除13.5 mL/min[14]。表明该剂量多立培南在持续血滤的严重感染患者仍能达到足够的血浓度,且无蓄积。表明血滤对多立培南的清除影响较小。

三、药动学/药效学研究

游离血药浓度高于MIC的时间(fT＞MIC)是碳青霉烯类重要的药效学参数[15-16]。中性粒细胞减少症小鼠模型研究显示,多立培南达到杀菌效果(菌落下降3-log CFU/mL)所需fT＞MIC百分比与其他碳青霉烯类抗生素相似,通常为40%,f T＞MIC达20%左右时则可产生抑菌效果[17-18]。

Cirillo等[12]研究显示,健康志愿者中多立培南单剂给药,500 mg静脉滴注1 h的fT＞MIC(MIC 2 mg/L)百分比中位数为45%,静脉滴注4 h方案的fT＞MIC百分比中位数为68%(MIC 2 mg/L)和51%(MIC 4 mg/L),提示延长静脉滴注时间至4 h可提高fT＞MIC的百分数。Kim等[18]在中性粒细胞减少鼠大腿感染铜绿假单胞菌模型中使用多立培南,使fT＞MIC达到模拟人体内500 mg每8小时1次静脉滴注1 h或4 h的水平。实验证明500 mg每8小时1次静脉滴注1 h方案对MIC 0.25～8 mg/L的铜绿假单胞菌有杀菌效果,4 h静脉滴注方案加强了对MIC 4 mg/L菌株的杀菌效果。以上提示通过延长静脉滴注时间可达到提高fT＞MIC百分比、增加疗效的目的。研究表明,多立培南5 mg/mL的氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液在室温下静脉滴注 4 h后能保持活性(平均浓度为初始的96.6%),说明延长注射时间方案是可行的。

四、临床应用

2005年日本批准多立培南静脉注射可用于多种敏感的革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌引起的复杂性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAIs)、复杂性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTIs)、下呼吸道感染(包括医院获得性肺炎),以及复杂性皮肤软组织感染、妇产科感染等的经验治疗[19]。2007年美国FDA批准多立培南可应用于治疗敏感菌引起的 cIAIs和cUTIs(包括肾盂肾炎),欧盟批准本品用于治疗医院获得性肺炎(包括呼吸机相关肺炎)、cIAIs和cUTIs。目前已有多项Ⅱ期、Ⅲ期临床试验证实,多立培南对以上感染的疗效不劣于对照组治疗药物。

cIAIs：Lucasti等[20]的前瞻性多中心双盲随机对照研究比较多立培南(500 mg每8小时1次静脉滴注1 h)和美罗培南(1 g每8小时1次静脉推注3～5 min)治疗476例成人cIAIs。两组临床疗效相似,临床治愈率分别为85.9%和85.3%,微生物疗效分别为77.9%和78.9%。多立培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等引起的cIAIs均有良好疗效,两组微生物清除率相似。

cUTIs(包括肾盂肾炎)：Naber等[21]的前瞻性多中心双盲试验比较多立培南(500 mg每8小时1次)和左氧氟沙星(250 mg每日1次)静脉滴注治疗cUTI。停药后 5～11 d微生物治愈率,分别为82.1%和 83.4%,临床治愈率分别为 95.1%和90.2%。

医院获得性肺炎(包括呼吸机相关肺炎)：2项Ⅲ期临床试验对多立培南治疗医院获得性肺炎进行评估。Rea-Neto等[22]的前瞻性随机对照非盲多中心研究比较多立培南(500 mg每8小时1次静脉滴注1 h)与哌拉西林-他唑巴坦(4.5 g每6小时1次静脉滴注30 min)治疗448例成人医院获得性肺炎,包括未使用呼吸机或使用呼吸机＜5 d的病例。临床治愈率81.3%,哌拉西林-他唑巴坦组79.8%。治疗前分离的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦的耐药率分别为44%和26.9%,而对多立培南MIC＞8 mg/L的百分率为0和7.7%。Chastre等[23]的随机非盲研究,比较多立培南(500 mg每8小时1次静脉滴注4 h)与亚胺培南-西司他丁(1 g每8小时1次静脉滴注30或60 min)治疗531例呼吸机相关肺炎(早发或晚发)。临床治愈率多立培南组68.3%、亚胺培南组64.2%,差异无统计学意义。铜绿假单胞菌感染者,临床治愈率分别为80.0%和42.9%,微生物清除率为 65.0%和37.5%。多立培南组仅有18%(5/28)铜绿假单胞菌分离株 MIC≥8 mg/L,而亚胺培南组为 64%(16/25),P=0.001。APACHE Ⅱ评分＞20的患者中,多立培南组临床治愈率(70.4%)较亚胺培南组(57.7%)高。

Merchant等[24]的随机开放研究,多立培南500 mg每8小时1次静脉滴注4 h与亚胺培南500 mg每6小时1次静脉滴注30 min或1000 mg每8小时1次静脉滴注1 h治疗呼吸机相关肺炎。治疗后随访,多立培南组总住院时间较亚胺培南组短(中位数为22 d和27 d,P=0.010),机械通气时间较后者短(中位数为7 d和 10 d,P=0.034),入住ICU时间2组相似(中位数为12 d和13 d)。这提示多立培南的应用有助于提高临床疗效和降低医疗费用。McGarry等[25]采用单因素模型对静脉滴注多立培南和亚胺培南-西司他丁治疗的呼吸机相关肺炎病例的经济学结果进行评估,发现用多立培南的总治疗费用低于亚胺培南(分别为71 259美元和81 889美元),主要由于机械通气的费用差所致(分别为45 224美元和57 348美元)。提示多立培南作为治疗呼吸机相关肺炎的一线用药,较亚胺培南能节省医疗费用。

五、安全性

Lucasti等[20]的研究中多立培南组和美罗培南组不良反应发生率分别为 32.3%(76/235)和26.7%(63/236),因不良反应停止药物使用分别有5例(2.1%)和3例(1.3%),无严重不良反应。多立培南组不良反应主要有：恶心(6.8%)、腹泻(6.4%)、静脉炎(3.4%)、呕吐(2.6%)和皮疹(2.6%)等。Chastre等[23]的研究中多立培南组和亚胺培南组不良反应发生率分别为17.2%(45/262)和17.5%(46/263),因不良事件停止药物使用分别有17例(6%)和15例(6%),严重不良反应分别为5例和4例。多立培南组不良反应主要包括：肝功能异常(5.4%)、腹泻(1.9%)、皮疹(1.9%)、呕吐(1.5%)、恶心(1.1%)和真菌感染(1.1%)等。Rea-Neto等[22]的研究中,不良反应发生率分别为16.1%和17.6%。多立培南组(223例)不良反应主要为：GGT水平升高、血小板减少、腹泻、ALT水平升高、AST水平升高、嗜酸粒细胞计数升高和静脉炎。

碳青霉烯类抗生素最引起临床关注的不良反应是癫痫。体外实验显示,与其他β内酰胺类抗生素相比,多立培南与GABA受体亲和力差,故较少引起惊厥[26]。Zhanel等[27]报道应用多立培南(500 mg每8小时1次)治疗cUTI或cIAI的1 332例中无1例出现癫痫。2项医院获得性肺炎的临床研究中,癫痫发生率多立培南(500 mg每8小时1次)组为1.2%(6/485)、哌拉西林-他唑巴坦组为2.7%(6/221),亚胺培南组为3.8%(10/263),6例经多立培南治疗后发生癫痫的患者中,3例为静脉滴注1 h,3例为静脉滴注 4 h,6例均有神经系统基础疾病。

多立培南抗菌谱广,对其他碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌有良好抗菌作用,治疗医院获得性肺炎、cIAIs和cUTIs安全有效,用药后癫痫发生率低,可望在耐药革兰阴性菌重症感染患者的治疗中发挥重要作用。

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