陈 姣, 万纯黔, 甘茂周, 姜 涛

在我国恶性血液病发病率呈逐年上升的趋势。该类疾病患者往往免疫力低下,一旦发生感染则不易控制。而近年来,由于用于恶性血液病患者的免疫抑制治疗以及化疗的日益加强,中性粒细胞减少和免疫力进一步下降,因此极易并发各种感染。而感染发生之初,其症状和体征不明显,且病原菌培养耗时长、阳性率低,如果不能及时有效安全的应用抗菌药物,可造成严重后果,因此合理应用抗菌药极为重要。本研究采用回顾性分析方法,观察了96例住院的恶性血液病患者合并中重度感染时应用第二代碳青霉烯类抗生素——美罗培南的临床疗效及其安全性。

材料与方法

一、临床资料

(一)一般资料 从 2004年12月—2009年9月,在我科住院的恶性血液病患者合并中、重度感染中应用美罗培南治疗的共96例,男58例,女38例;年龄为25～91岁,中位年龄51岁,＞60岁以上患者43例。原发疾病分别为急性淋巴细胞白血病(ALL)16例、急性非淋巴细胞白血病(AML)19例、骨髓增生异常综合征(MDS)18例、霍奇金淋巴瘤(HD)10例、非霍奇金淋巴瘤(NHL)21例、骨髓增殖性疾病12例。72例患者在应用美罗培南之前曾接受过其他广谱抗菌药物治疗。本组患者多为免疫力低下的患者,其中68例患者伴有粒细胞缺乏。所有患者均伴有发热,腋温＞38.5℃。

(二)主要临床表现 96例患者中感染的临床表现主要累及呼吸和消化系统,以发热为主,体温在38.5～41.5℃。呼吸系统症状包括干咳、或咳嗽伴咯痰、痰中带血,胸闷胸痛、心累、气紧等,占41.7%(40/96)。消化系统症状为恶心、纳差、腹痛、腹泻,占18.8%(18/96),其中3例累及2个系统;其他感染部位包括败血症(7例)、多部位感染(3例)和高热未明(24例)、口腔感染(4例)。

(三)原发病治疗 96例恶性血液病均已接受过化疗或放疗,或正在接受化疗,其中7例接受过造血干细胞移植治疗(自体移植4例、异基因移植3例;异基因移植患者正接受免疫抑制剂治疗。)

二、方法

(一)疗效判定标准 按卫生部颁发的抗菌药物临床研究指导原则,分痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查4项均恢复正常;显效：病情明显好转,但上述4项中有1项未完全恢复正常;进步：用药后病情好转,但不够明显;无效：用药后72 h病情无明显好转或有加重者。痊愈和显效合计为有效。

(二)美罗培南用法 美罗培南(日本住友制药有限公司产品,0.5 g/支)的剂量1 g,每8～12小时1次静脉滴注,原则上单独使用。凡是中性粒细胞缺乏患者,一旦发热(腋温＞38.5℃)立即经验性选用美罗培南。对顽固性感染可同时配合使用利奈唑胺或万古霉素。美罗培南疗程至少3 d以上,临床判断无效则更换抗生素。体温正常3～5 d停用,或换用其他抗菌药。粒细胞缺乏的患者同时合用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)0.15～0.30 mg肌内注射,每日1次。其中,美罗培南单独应用78例,因病情危重和其他抗菌药联合应用18例。

(三)观察项目和指标 ①病情观察：观察、记录疗程中患者症状(如咳嗽、腹泻、心累、气紧等);体征(如发热、呼吸困难、神志障碍等)及出现的不良反应(如皮疹等)。②实验室检查：用药前、疗程中及结束查血、尿常规、肝肾功能等。③特殊检查：X线胸片、肺部CT及腹部B超检查等。④病原学检查：有明确感染灶的患者,做感染部位的细菌培养;有发热的患者在用药的第1天和结束时做血培养或骨髓培养。并根据病情做痰、尿、咽拭子等培养。培养阳性者依据药敏试验结果调整抗生素,并定期复查(3～4 d)至转阴。根据肺炎严重程度指数(PSI)和神志障碍、血肌酐升高、呼吸频率和血压(CURB)评分来界定患者中、重度感染[1]。

结 果

一、疗效观察

应用美罗培南后,痊愈+显效共75例,有效率为78.1%;美罗培南的使用疗程为4～21 d,多数病例＜14 d。美罗培南抗感染的疗效与感染部位的关系见表1。美罗培南对不同原发病合并感染的临床疗效见表2。中性粒细胞绝对值与疗效的相关性见表3。

表1 美罗培南抗感染的疗效和感染部位的关系Table 1.Clinical efficacy of meropenem in terms of infection type

表2 美罗培南对不同原发病合并感染的临床疗效Table 2.Clinical efficacy of meropenem in terms of underlying disease

表3 中性粒细胞绝对值(ANC)与美罗培南抗感染疗效的关系Table 3.The relationship between absolute neutrophil count(ANC)and meropenem efficacy

二、细菌培养与清除

96例患者中共有36例细菌培养阳性(阳性率为37.5%),培养细菌 40株,其来源为：血培养7株,痰培养19株,咽拭子培养7株,深静脉插管培养2株,肛周脓肿切开脓汁培养1株。用药后,40株细菌中31株被清除,清除率为77.5%,有60例患者未找到明确病原菌,占62.5%

三、不良反应

96例恶性血液病患者由于免疫力低下,需要接受化疗在内的多种治疗,用药复杂,同时有些患者还合并有非血液系统的基础疾病,因此,将治疗过程中发生的,不能排除与美罗培南相关的所有不良事件均列入统计分析范畴。在所观察的病例中,有7例发生了不良反应(7.3%),其中腹泻2例、食欲下降和恶心3例、肝酶升高1例及皮疹1例。

四、治疗失败病例

进一步观察美罗培南治疗失败的21例患者中,联合应用抗真菌药物如伊曲康唑或伏立康唑,治疗后显效10例。

讨 论

恶性血液病患者因长期反复化疗,大剂量使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及化疗后中性粒细胞缺乏,使此类患者往往免疫力低下,容易发生严重的感染,如果得不到有效控制,则危及生命。该类感染的病原菌和病灶常不明确,因此初始经验选药应该选择广谱的抗生素,以覆盖所有可能的病原菌[2],因为这些患者的高病死率与初始抗菌治疗不当直接相关。故及时有效的控制感染对预后极其重要。

美罗培南作为第二代的非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。它容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁,到达其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPs),可杀灭绝大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌,无交叉耐药性[3]。而且其独特的结构(I-p一甲基)对人的肾脱氢辅酶-1(DHP-1)相对稳定,肾脏的不良反应小。并且美罗培南没有类似亚胺培南那样竞争性与中枢神经系统中γ-氨基丁酸(GABA)受体结合,而出现的中枢神经系统症状,因此具有较高的中枢神经系统安全性。本研究中患者使用美罗培南均未出现精神神经症状。即使对于合并肾功损害及神经系统损害的老年患者,其安全性仍高[4-5]。在2009年,Sanford指南推荐美罗培南为单药治疗中性粒细胞减少性发热的首选药物之一。对于中性粒细胞减少性发热的高危成人及儿童,可能为需氧革兰阴性杆菌、耐头孢菌素草绿色链球菌感染,指南亦推荐美罗培南作为单一药物疗法的首选用药。

本组所选恶性血液病患者合并感染,且多伴有中性粒细胞缺乏。该类患者病情复杂,多为多重细菌感染,而且住院时间长,免疫功能处于长期抑制或明显低下状态。对于此类患者,我们及时选用合适有效的抗菌药物,不仅可以缩短静脉用药时间、减轻患者痛苦,还可以缩短住院时间、降低药费支出,节约有限的医疗资源。本研究结果证实：对恶性血液病患者治疗中合并感染时,美罗培南治疗的有效率达78.1%,细菌清除率较高;对于粒细胞缺乏合并感染时的患者,其有效率仍达72.1%(49/68),说明在白细胞降低时效果显著,可以作为中性粒细胞缺乏伴感染或恶性血液病感染部位不明者的经验性用药。该药不良反应发生率低,仅为7.3%。稍高于文献报道[3],可能与入组的患者中老年患者所占比例较多(43/96)有关。但仍说明美罗培南是一种安全的抗生素。

上述结果表明,美罗培南在治疗恶性血液病患者合并感染的治疗中抗菌效果明显,安全可靠,可以作为恶性血液病患者伴有中重度感染的首选治疗药物。

[1] Aujesky D,Auble TE,Yealy DM,et al.Prospective comparison of three validated prediction rules for prognosis in eommunity-acqu ired pneumonia[J].Am J Med,2005,118(4)：384-392.

[2] 刘劲,陈佰义.呼吸道感染的序贯治疗[J].中国呼吸与危重监护杂志,2008,7(1)：12-14.

[3] 刘长庭,王增武.美罗培南临床应用2732例的疗效评价[J].中华医院感染学杂志,2008,18(2)：249-250.

[4] 万楚成,张霞,夏云金,等.美罗培南在急性白血病并发感染中的应用[J].临床血液学杂志,2008,21(9)：455-457.

[5] Drusano GL,Lode H,Edwards JR.Meropenem：clinical response in relation to in vitro susceptibility[J].Clin Microbiol Infect,2000,6(4)：185-194.