时永红

(山东莱芜市传染病医院,271100)

结核病的化学疗法是采用化学制剂杀灭机体内的结核菌,从而达到治愈结核病的目的。习惯上将结核病的药物疗法称为化学疗法(简称化疗)[1]。根据《中国结核病防治规划实施工作指南》要求,对初治病人使用 2H3R3Z3E3/4H3R3方案,对复治病人使用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3方案,(H异烟肼,R利福平,Z吡嗪酰胺,E乙胺丁醇,S链霉素),但两方案中的H、R、Z三种药物对肝脏均有不同程度的损害,可导致药物性肝炎,甚至引起致命的急性肝坏死并肝功能衰竭[2]。抗结核药物引起肝损害的发生率及严重程度报告不一,临床表现各异,现将我院 2005年 2月～ 2009年 2月使用以上两方案出现肝损害的 371例肺结核病人进行回顾性分析,并将处理情况进行总结,以供同道们参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2005年 2月～ 2009年 2月间我院共收治肺结核病人 2156例,分为初治组和复治组,2组病人在化疗前均做肝功能检查,只有 ALT＜40u/L者作为观察对象。其中初治组 1358例,符合观察条件者 1349例(年龄 7岁～ 86岁),平均 45.7岁),出现肝损害 231例(年龄 14岁～ 86岁,平均 46.8岁);复治组 798例,符合观察条件者 791例(年龄16岁～ 79岁,平均 53.2岁),出现肝损害 140例(年龄 16岁～ 77岁,平均 54.4岁)。 详细情况见表 1～表3。

表1 2组观察病人分布情况

表2 2组病人中符合观察条件者年龄分布情况

表3 2组病人出现肝损害情况年龄分布

1.2 治疗方案 对所有观察对象根据病史和治疗情况分为初治组和复治组,初治组统一使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案,复治组统一使用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3方案。

1.3 药物来源和剂量 全部使用沈阳红旗制药有限公司生产的抗结核板式组合药,有效期内使用。以上两方案均采用隔日顿服,剂量为：异烟肼(H)0.6,利福平 (R)0.6,吡嗪酰胺 (Z)2.0,乙胺丁醇 (E)1.25。

1.4 方法

1.4.1 药物性肝损害诊断指标 治疗前,均做肝功能检查,凡 ALT＞ 40U/L和 /或 HBsAg阳性者不作为观察对象,其中初治组 9例(男 5例,女 4例),复治组 7例 (男 4例,女 3例)。对 2组病人均在服药后 2周、1个月、2个月、5个月末查肝功能。肝功能损害诊断标准：(1)肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L,患者无相关症状和体征;(2)轻度肝损害：80U/L ＜ ALT≤ 120U/L,或 38μmol＜ TBIL≤57μmol/L;或间隔 2周以上 2次检测 ALT＞ 40U/L(正常值上限),或 TBIL＞ 19μmol/L(正常值上限);病人无症状或仅有轻微症状;(3)中度肝损害：120U/L ＜ ALT≤ 200U/L,或 57μmol＜ TBIL≤95μmol/L;或 80U/L ＜ ALT≤ 120U/L和 TBIL＞38μmol(或伴有肝损害症状和体征);(4)重度肝损害：ALT＞ 200U/L(正常值上限 5倍 ),或 TBIL＞95μmol/L(正常值上限 5倍),病人出现明显肝损害症状和体征[3]。

1.4.2 药物性肝损害治疗 肝功能异常和轻度肝损害者,在护肝下继续抗结核治疗;中、重度肝损害,停用一切可导致肝损害的抗结核药物,并给予解毒、保肝和降酶等处理：口服葡醛内酯、护肝片、齐墩果酸等。甘利欣和门冬氨酸钾镁静滴,每日 1次,疗程1周～ 2周,重症者 2周～ 4周。重症肝损害处理：(1)去除病因,立即停用全部抗结核药物。(2)促进黄疸消退：早期短程使用糖皮质激素和熊去氧胆酸,可用于胆汁瘀积型。 (3)加速肝细胞解毒,促进肝细胞修复：甘利欣 150mg～ 200mg静滴,促进肝细胞修复,每日 1次。 S-腺苷-L-蛋氨酸每日 1g～2g静滴 2周,以后改为口服。还原型谷胱甘肽针 0.6,静滴,每日 1次～ 2次。 (4)维生素 B6500mg静滴。(5)对症处理。 (6)补充支链氨基酸和白蛋白。

2 结果

2.1 2 组病人出现肝损害的时间分布如下：见表 4。出现肝损害的时间主要在服药 2周后至 2个月的时间内,在 1个月后逐渐下降,2个月后出现肝损害的病人几乎没有。

表4 2组病人出现肝损害时间情况

2.2 肝损害情况 见表 5。

表5 371例病人出现肝损害情况分布

从上表可以看出,(1)2组病人出现肝损害的比例几乎一致,经比较,无显著性差异(X2=0.7721,P＞0.05),主要是在复治病人中,只是在强化期增加了链霉素一种药物,而且该药物无肝毒性。 (2)男性病人出现肝损害的发生率明显高于女性(P＜0.05),考虑可能与男性饮酒、吸烟等不良习惯有关。2.3 药物性肝损害治疗结果 371例肝损害病人有 223例(60.1%)未停用抗结核药物,在保肝降酶治疗下完成疗程;105例(28.3%)停用抗结核药物 2周～ 4周,37例(10.0%)停用抗结核药物 4周～8周,给予保肝降酶治疗,肝功能恢复正常后,再给予抗结核药物,完成疗程;6例(1.7%)出现重度肝损害,除一般措施外,给予还原型谷胱甘肽 0.6,每天 1次,静滴,甘利欣 150m g、门冬氨酸钾镁 30m l、维生素 B6 500mg、维生素 C 2g和高渗糖溶液每日静滴 1次,疗程 2周,2个月后,肝功能各项指标完全恢复正常,首先给予利福喷丁 0.45,biw,替代利福平,乙胺丁醇 0.75qg,2周后复查肝功,若正常再加异烟肼0.3qd,再 2周后查肝功,若正常加吡嗪酰胺,0.75bid,以后每个月查肝功 1次,直至疗程结束。其中 2例病人,更改方案后,依然出现严重肝损害而放弃治疗。

3 讨论

3.1 抗结核药物导致肝损害,一般分毒性作用和变态反应两种。(1)异烟肼在体内代谢主要为一线结合而失活,不同个体因先天遗传基因的差别,N-乙酰转移酶的含量及活性有差别,因此,人类对异烟肼的代谢分为快乙酰化和慢乙酰化两类,快乙酰化者含N-乙酰转移酶较多、活性较强,形成较多乙酰肼和肼,从而导致肝细胞变形即坏死。 (2)利福平作为细胞色素 P450的诱导剂,可导致肝细胞损害,胆汁瘀积,与异烟肼合用可增强异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害。(3)吡嗪酰胺可致血清转氨酶增高和症状性肝炎[4]。

3.2 肝脏本身的特点决定了肝脏易受药物损害(1)肝脏的结构特点：肝为窦状结构,肝内膜为有孔内膜,此结构特点扩大了肝脏的表面积,使药物与肝脏有充分的接触;(2)肝脏血流特点：肝血流量约占心输出量的 25%,静脉给药时肝血药浓度高,口服给药时,药物经过胃肠道吸收后必须经过肝的代谢才能进入体循环,此外药物进入体循环后可再次经过肝脏,故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下;(3)药物进入肝脏后,很快与肝脏的转运蛋白结合,从而限制了药物向肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。因大多数药物为亲脂性,它们必须经过肝脏转变为亲水性物质后才能经尿液和胆汁排泄,这种转变过程使药物对肝脏产生潜在的毒性作用[5]。

3.3 抗结核治疗与保肝治疗 在肺结核病人的强化期,肝功能正常的情况下,需多种强有力的化学药物联合应用,以达到快速杀菌的效果。在治疗过程中,抗结核药物对肝脏损害,多数无症状,少数出现类似病毒性肝炎病人的症状,如乏力、恶心、厌食、上腹不适、黄疸、转氨酶升高等症状。临床上往往根据病人的症状进行肝功能检查,并按检查结果分为轻度、中度和重度肝损害,对三种情况要进行不同的保肝治疗。

3.4 抗结核药物引起肝损害与性别年龄的关系抗结核药物所致肝损害随年龄增加危险性也增加,男性病人出现药物性肝损害的比例明显高于女性(P＜0.05),这可能与男性饮酒有关。

1 王陇德主编.结核病防治 [M].北京：中国协和医科大学出版社.2005,245.

2 蔡雄茂.姚思敏.付向东.等.抗结核药物致急性肝功能衰竭死亡11例临床分析 [J].中国防痨杂志.2003,25(3)：140～ 141.

3 王黎霞.等.抗结核药品使用手册 [M].北京：中国协和医科大学出版社.2008,54～ 55.

4 赵凤芹.抗结核药物与肝损害 [J].中国社区医师.2003,19(1)：12～ 14.

5 刘玉峰.顾国蓉.等.抗结核药物对肺结核合并乙肝患者肝功能的影响 [J].肺部疾病 .2008,8：18～ 19.