王刚，申明乐，李建成，万成堂，刘万锋，陈剑兵

（1.南阳出入境检验检疫局，河南 南阳 473036；2.南阳理工学院，河南 南阳 473004）

盐酸司来吉兰（Selegiline）简称司来吉兰，又名克金平、思吉宁。结构式见图1。司来吉兰是选择性B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂。在临床上广泛用于治疗帕金森病［1~4］。研究表明：氮酮含量为3%对司来吉兰的透皮性能促进效果最佳［5］。

1 材料

1.1 仪器

Waters Alliance 2690高效液相色谱仪（Waters公司），Millennium32色谱工作站（Waters公司），电热恒温鼓风干燥箱DHG-9140A型（上海一恒科技有限公司），TK-60B型Franz扩散池（上海锴凯科技贸易有限公司），FA1004电子天平（上海精科仪器有限公司）。

1.2 试剂及实验动物

盐酸司来吉兰（北京市药检所，批号61190，标准品），氮酮（Azone，北京市第二制药厂），油酸（OA，天津市化学制剂一厂），肉豆蒄酸异丙酯（IPM，Sigma Chemical Co.），压敏胶（PSA，北京康倍得医药技术开发有限公司，批号090307），无水甲醇（北京益利精细化学品有限公司），豚鼠（雄性，200~250 g，北京大学医学部动物中心，合格证号：SCXK（京）-（2009-0011），司来吉兰贴片（自制）。

2 试验方法

以敲颅法处死豚鼠，剃去腹部的毛，取腹部皮肤，分离皮下组织及脂肪，用蒸馏水将皮肤洗净，将皮肤固定在改进的Franz立式扩散池上，皮肤的角质层向外，取司来吉兰透皮贴片和空白贴片，揭去防粘层贴于皮肤角质层上。以12.5 ml脱气蒸馏水为接收介质。介质温度是（32±0.5）℃，磁力搅拌130 r·min-1。分别在实验开始的 1.0 h、3.0 h、6.0 h、9.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h、48.0 h 取样 1.5 ml，每次取样完毕后，补加满等体积、等温度的接收液。空白和样品经0.2μm滤膜滤过后进样10μl在205 nm测定峰面积，然后换算成药物的质量浓度，专属性实验色谱图如图2，说明辅料对测定无影响。研究表明，高效液相色谱法适合司来吉兰贴片的分析［5］。

按下式计算出一定时间内单位面积药物的累积释放量（Q）。

Cn为第n个取样点测得的药物的质量浓度，Ci为第i个取样点的药物质量浓度，A为扩散面积，V0为接受池中溶液的体积，V为取样体积。

3 司来吉兰贴片处方正交设计试验

3.1 压敏胶、促渗剂和药量正交实验设计

3.1.1 实验方案：采用正交实验设计对司来吉兰贴片中主药含量、促渗剂、压敏胶和增塑剂（RS100）含量比例进行筛选。选用L9（34）正交表设计了9个处方，见表1，制成贴片，进行体外透皮实验，由实验结果确定各因素对司来吉兰贴片透皮性能的影响，确定司来吉兰贴片的处方。

表1 正交实验设计表Tab.1 Design of orthogonal tests

3.1.2 结果：对实验结果进行直观分析和方差分析，直观效应曲线见图3。

3.1.3 讨论：由正交分析结果，司来吉兰贴片处方选定 PSA：RS100=4：1，选用Azone为单一促渗剂，含药量为3%，和发表的试验研究结论相符［5］。

3.2 PSA与RS100用量和促渗剂用量选择正交设计实验

3.2.1 实验方案：采用正交设计对经皮给药系统中PSA与RS100和Azone含量进行选择。选用L9（34）正交表设计9个处方，见表2，制成贴片，进行体外透皮实验。由实验结果确定各因素对司来吉兰贴片透皮性能的影响，确定司来吉兰贴片各成分用量。

表2 正交实验设计表Tab.2 Design of orthogonaltests

3.2.2 结果

对实验结果进行直观分析和方差分析，直观效应曲线见图4。

3.2.3 讨论

由正交分析结果，司来吉兰贴片选定RS100含量为15%，促渗剂AZONE含量为3%。

3.3 司来吉兰经皮给药制剂中压敏胶含量的选择

3.3.1 实验过程：按处方量称取药物及各种辅料，搅拌均匀后，加入压敏胶（含量分别为总量的50%、60%和70%），制成贴片。从同一板贴片的3个不同部位分别截取10×2.5 cm2的贴片做初粘力测定，5×2.5 cm2做持粘力测定。

3.3.2 结果：通过测定司来吉兰贴片的初粘力和持粘力，记录不同压敏胶含量时的滚球号码和从板上掉落的时间，记录结果见表3和表4。

表3 贴片初粘力实验测定结果Tab.3 The result of primary stickiness

表4 贴片持粘力实验测定结果Tab.4 The result of permanent stickiness

3.3.3 讨论：一般认为，测定结果为14号和15号球时，适合贴片的初粘性。通常测试时间超过60 min，说明贴片的持粘性良好。

由表3和表4可知，压敏胶含量为60%时，贴片具有合适的初粘性和持粘性，实验选定压敏胶含量为60%。

4 结论

根据以上实验及实验结果，确定司来吉兰经皮给药制剂的最佳处方组成为：司来吉兰的含量为3%，促渗剂选用氮酮（AZONE），含量为3%，增塑剂RS100含量为15%，压敏胶含量为60%。背衬材料为涂铝膜的聚酯膜。司来吉兰适合制成经皮给药系统。正交设计实验是研究司来吉兰贴片处方的科学有效方法。

［1］赵鹏，张本恕，肖颖，等.盐酸司来吉兰治疗早期帕金森病的疗效观察［J］.临床神经病学杂志，2005，18（4）：306-307.

［2］Chi-Un Pae，Hyun-kook Lim，Changsu Han，et al.Selegiline transdermal system：current awareness and promise.Progress in Neuro-Psychopharmacology and biological Psychiatry［J］.2007，31（6）：1153-1163.

［3］Jia-You Fang，Chi-Feng Hung，Chen-Hsien Chi，et al.Transdermal permeation of selegiline from hydrogel-membrane drug delivery systems.International Journal of Pharmaceutics［J］.2009，380（1-2）：33-39.

［4］Donald S.Robinson，Jay D.Amsterdam.Theselejilinetransdermal system in major depressive disorder：A systematic review of safety and tolerability.Journal Of Affective Disorders［J］.2008，105（1-3）：15-23.

［5］王刚，杜洪光，张恩宏，等.促渗剂对司来吉兰贴片透皮性能的影响［J］.中国药房，2008，19（7）：511-513.