梁 云，陈庆森*

食品生物活性物质与结直肠癌DNA甲基化异常的研究进展

梁 云，陈庆森*

(天津市食品生物技术重点实验室，天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134)

DNA甲基化是肿瘤发生的一种重要表观遗传学变化，并已被证实与结直肠癌的发生发展密切相关。本文介绍DNA甲基化的形成机制以及重要性，结合近期国内外DNA甲基化异常与结直肠癌关系的研究进展，总结食品生物活性物质如何通过调控甲基基团代谢或DNA甲基化转移酶活性来调节DNA甲基化，从而影响结直肠癌发生发展的机制。

生物活性物质；结直肠癌；表观遗传学；DNA甲基化

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，2009 年世界范围内新增结肠癌病例数为120万，当年结肠癌致死人数为60万[1]。据预测，我国结直肠癌的发病率与死亡率在很长一段时期内将稳步上升，结直肠癌已成为我国最常见的恶性肿瘤之一。现代肿瘤理论认为从良性肿瘤发展为恶性肿瘤是由遗传基因缺陷以及基因表观遗学改变共同积累而成的[2]。

表观遗传学改变是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA干扰等。研究证明，几乎人类所有肿瘤都存在着表观遗传上的异常。其中甲基化和肿瘤的关系备受关注，检测DNA甲基化有望成为检测肿瘤发生的分子标志。表观遗传改变与众多疾病的发生有关，与DNA改变不同的是，表观遗传改变是可逆的，从而为一些疾病提供了可靠的营养治疗思路。合理饮食是降低癌症发生风险的最重要手段。食品中的各种生物活性物质在癌症形成的各个阶段均有特定的保护作用。饮食与癌症发生的众多途径有关，包括细胞凋亡、细胞周期的控制与分化、血管生成、DNA修复以及致癌物质的代谢。表观遗传机制也成为食品生物活性物质选择性的激活或沉默基因表达的重要机制。本文通过阐述DNA甲基化机制，并结合近期国内外对DNA甲基化与结直肠癌关系的研究进展，对在甲基化作用机制基础上食品生物活性物质对结直肠癌的影响进行综述。

1 DNA甲基化的形成及重要性

DN A甲基化是一种重要的表观遗传修饰，是在DNA甲基转移酶(DNMT)的作用下，由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基，胞嘧啶5'位的氢被甲基取代，成为5-甲基胞嘧啶的过程[3]。目前已知的甲基化转移酶包含有3个家族：DNMT1、DNMT2、DNMT3a和DNMT3b。DNMT1优先作用于半甲基化的DNA，根据亲链上特异的甲基化位点，在DNA半保留复制出的新生链相应位置上进行甲基化修饰，是一种维持甲基化转移酶，DNMT3a和DNMT3b 主要作用于DNA的从头甲基化，在原来没有甲基化的D N A双链上进行甲基化修饰。DNMT2的具体机制尚不清楚[4]。在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸位点上，CpG成簇存在的地方称为CpG岛，CpG岛长约为0.5～4kb，位于启动子区。在正常组织细胞中启动子CpG岛不发生甲基化。然而，在肿瘤细胞中启动子区高甲基化是一个重要的表观遗传改变标志。DNA甲基化影响到基因的表达，与肿瘤的发生发展密切相关。Baylins等[5]在1995年提出肿瘤细胞DNA甲基化异常包括整体基因组的低甲基化和CpG岛高甲基化，基因组低甲基化通过激活原癌基因的表达来诱发肿瘤的产生，而抑癌基因的高甲基化导致基因表达受到抑制是肿瘤产生的重要分子机制。

2 DNA甲基化与结直肠癌

结直肠癌中基因的改变包括原癌基因及抑癌基因的改变，如DNA错配修复基因的突变APC、KRAS或TP53的突变[6]等，而事实上，只有10%的结直肠癌会发生基因遗传学的改变，更多的结直肠癌的发生和发展与表观遗传学改变有关，其中最主要的机制是DNA甲基化机制[7]。Esteller等[8]从人类15种肿瘤的600个样本中利用MSP技术检测12种基因的甲基化水平，发现在各个不同类型的肿瘤中均存在一个或多个基因甲基化，但是不同肿瘤中基因的甲基化状态差异显著。

2.1 结直肠癌与整体基因组低甲基化

最开始人们对肿瘤的分子生物学主要集中在原癌基因假设学说中，认为肿瘤的发生是通过遗传基因重组和基因突变激活原癌基因，到1983年Feinberg等[9]首次研究并提出了肿瘤细胞低甲基化作为原癌基因激活的一种机制，其后被大量的实验研究所证实。

结直肠癌在表观遗传学上的特征是整体基因组低甲基化伴随着特异基因高甲基化。甲基化转移酶活性的降低、组蛋白修饰以及DNA错配修复的缺陷等均会引起的整体基因组低甲基化。DNA整体基因组低甲基化导致肿瘤发生的主要原因分别是：基因表达异常、基因印记缺失、染色体失活、染色体不稳定性、微卫星不稳定性等。

Esteller等[10]研究发现在散发性结直肠癌中整体基因组甲基化水平降低30%，在家族性增生性息肉综合症(FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPPC)中检测其甲基化水平分别降低了43%和42%。相比于正常细胞，肿瘤细胞低甲基化主要发生在微卫星的重复序列中。

Cui等[11]等研究发现由于低甲基化引起的类胰岛素生长因子-2基因(IGF2)/H19区域的杂合子丢失(LOI)在40%的结直肠肿瘤组织能检测出来，基因低甲基化使得染色体更容易破裂，导致染色体不稳定性。

2.2 结直肠癌中CpG岛高甲基化

Baylins等[5]报道，启动子CpG岛甲基化普遍存在于人类的各种肿瘤中，很多功能基因如抑癌基因和DNA错配修复基因通常在肿瘤中未检测出相关基因发生突变，更多肿瘤的发生是由CpG岛甲基化异常引起的基因沉默。

启动子CpG岛甲基化引起基因沉默可能有两种机制。第一种机制是转录因子特异性的结合蛋白与启动子识别位点的特异性结合，一些转录因子，如A P-2、c-Myc、E2F、NF-κB，可以识别含有CpG岛的序列，通过甲基化抑制其表达[12]；第二种机制是特异性的转录阻遏物与甲基化的DNA直接结合。DNA甲基化信号可以利用针对CpG岛序列的甲基CpG岛结合蛋白(MeCP)来分析。MeCP1和MeCP2是最早发现的两种与甲基CpG岛结合蛋白复合物，其后又发现了甲基结合蛋白结构域包括MBD1、MBD2、MBD4和Kaiso[13]。MeCP1、MBD1、MBD2和MBD4通过一个甲基结合蛋白结构域实现与甲基化的CpG 岛结合，而Kaiso是依靠锌指结构与CpG岛结合。MBD4和DNA错配修复有关，而通过体外实验和细胞培养分析发现MBD1、MBD2、MeCP2、Kaiso与组蛋白去乙酰基复合物作用从而抑制转录作用。DNA甲基化同时可以影响组蛋白修饰和染色体结构；反过来，也会影响基因的表达。

在散发性微卫星不稳定性结直肠癌(MSI CRC)，80%的病人出现了MLH1启动子区的异常甲基化，然而只要MSI CRC细胞株在MLH1启动子去甲基化后，MLH1表达和功能将恢复，细胞株也恢复正常。此研究说明了启动子区域高甲基化对于结直肠癌的关系。目前，研究与结直肠癌甲基化相关的基因有：细胞周期调节基因(p16INK4a、p15INK4a和Rb)、DNA错配修复基因(BRCA1、MGMT、hMLH1)、凋亡基因(DAPK、TMS1)等。

表观遗传学上把结直肠癌按照CpG岛表型分为两个表型：一类表现为少量的甲基化(CIMP－)；一类为多基因甲基化(CIMP＋)。CIMP＋结直肠癌相比CIMP－结直肠癌KRAS的突变率较高，但是TP53突变率较低，5个经典的CIMP标志物(p16、MINT1、MINT2、MINT3、MLH1)为分辨CIMP提供了一个简单而具有代表性的方法。

启动子区域CpG岛高甲基化是肿瘤研究的一个热点问题。然而，在肿瘤发展中有关CpG岛甲基化还是存在一些问题没有得到解决：1)DNA甲基化是肿瘤形成的原因还是结果？2)肿瘤病人病变过程中哪些基因发生甲基化？3)在病变或者转移过程中什么时候发生甲基化或者基因沉默？4)什么决定肿瘤特异性的甲基化？

2.3 DNA甲基化的动态变化与结直肠癌的发生发展

肿瘤通过表观机制沉默抑癌基因的表达其中包括结直肠癌的发生。结直肠癌的病理学发展进程为从异型隐窝灶(ACF)开始发展为管状腺瘤，异型隐窝灶(ACF)和管状腺瘤均有可能发展为侵入性肿瘤。

异型隐窝灶是结直肠癌发生癌前病变的最初病例学标志，某些特异性的基因位点如RASSF1A、CRBP1、MINT31、CDH13、MINT1、SLC5A8、MGMT在ACF[14]阶段发生DNA甲基化增生性息肉是结直肠癌的癌前病变的一个早期事件，P e t k o等[15]发现在增生性息肉中MGMT、CDKN2A、MLH1的甲基化频率分别为5%、10%和7%，明显低于在腺瘤中的49%、34%和7%，而在进展性腺瘤中甲基化率更高。大量基因甲基化状态在腺瘤和肿瘤阶段有显著的变化，表明表观遗传学结直肠癌的的发生中占据重要地位。

Kim等[16]发现同一基因甲基化程度在腺瘤早期和进展性腺瘤有明显的不同，腺瘤、结直肠癌发生甲基化的基因数目逐步上升，这表明异常甲基化是结直肠癌的早期频繁事件。Huang等[17]发现除了结直肠癌，在异型隐窝灶ACF、结肠腺瘤、增生性息肉和进展性腺瘤均发现p16基因甲基化，表明p16基因CpG岛甲基化发生肿瘤恶变前早期，是结直肠癌发生的早期事件。本实验室对由二甲阱为模型的大鼠结直肠癌的MSP的分析研究中发现，在大鼠结直肠癌早期能检测p16基因启动子区发生异常甲基化。

3 结直肠癌与无创性DNA甲基化早期事件的分子标志研究

结直肠癌在肿瘤没有发生转移之前能够通过简单的手术治愈，因此结直肠癌的早期发现诊断显得尤为重要，除了筛查检验、结肠镜检查、粪便隐血检验，检测粪便及血液中启动子区异常甲基化成为了检测结直肠癌的一种最具潜力的手段。

3.1 粪便脱落细胞DNA甲基化

检测粪便中DNA甲基化的改变作为一种新的无创手段，而具有很大的潜力应用于癌症病人的检测。Melotte等[18]发现结直肠癌病人70% NDRG4发生甲基化，腺瘤病人中有61% NDRG4发生甲基化，GATA4/5[19]也是结直肠癌中的普遍和特异事件。科学家们致力于研究与结直肠癌特异性相关的基因，包括细胞因子白介素-6家族基因：制瘤素M-β受体(OMSR)基因。OMSR基因甲基化在结直肠癌中具有很高的特异性[20]。在结直肠癌病人粪便DNA中能检查出38%发生甲基化，其特异性为95%。OSMR甲基化在结直肠癌人Ⅱ期和 Ⅲ期分别为56%、44%、80%的无癌症对照人群其甲基化为阴性，表明该基因甲基化是诊断结直肠癌发生的一个分子标记。

OSMR、NDRG4和GATA4的高特异性表明了检测肠癌病人粪便DNA甲基化的意义。另外一个重要基因是分泌性卷曲蛋白家族基因(SFRP)[21]，SFRP基因启动子甲基化引起的基因沉默导致wnt/β-catenin信号途径结构失活，通过MSP技术在结直肠癌中能检测出95% SFRP1发生甲基化，从而可作为检测结直肠癌的特异性标记基因。

3.2 血清/血浆中的甲基化

Lofton等[22]在血浆中发现了与结直肠癌有关的DNA甲基化的高效的生物标记。选择了133个结直肠癌病人和179个健康人群中的血清为样本，在56个参选基因中选择了HPP1，NGFR和SEPT9三个标记物来检测其DNA甲基化，结果表明结直肠癌病人血清DNA的3个基因都具有50%以上的敏感性以及健康对照组69%的特异性。

检测粪便中DNA甲基化相比于传统的结直肠癌检测方法结肠镜活检等由于其无创性而成为检测结直肠癌一个重要手段，然而利用粪便或血清DNA异常甲基化检测结直肠癌也存在一些技术难题。Petko等[23]对结肠性息肉和腺瘤病人结肠镜检查，同时通过MSP技术检测粪便DNA p16、MGMT、MLH1三个基因其甲基化率分别为31%、48%、0%，但是在无息肉的人群中其甲基化率分别为16%、27%、10%。出现这种假阳性的结果的可能原因就是以PCR为基础的DNA甲基化检测方法不能检测到粪便DNA中少量的异常甲基化以及粪便脱落细胞较少。因此，提高粪便DNA异常甲基化的检测特异性及敏感性是临床应用一个亟解决的问题。

4 食品生物活性物质与DNA甲基化

表观遗传学区别于基因组学的特征在于：表观遗传会因为环境、饮食和其他药物的干扰而影响表观标志。癌变过程中营养对基因特异性甲基化的改变正在被高度关注。食品生物活性物质影响DNA甲基化主要有两种机制：第一，食品生物活性物质可以影响甲基基团的供给而调控甲基化过程；第二，食品生物活性物质通过影响DNMT酶的活性从而作用于DNA甲基化。许多研究分别就不同的食品生物活性物质对甲基化的影响从以下方面进行了深入探讨。

4.1 叶酸对结直肠癌DNA甲基化的影响

叶酸对于DNA的合成及修复有重要的作用：从脱氧尿嘧啶到胸嘧啶需要通过四氢叶酸还原酶(MTHFR)将

5,10-亚四基四氢叶酸还原成5-甲基四氢叶酸，而限制5-甲基四氢叶酸的摄入会导致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的细胞水平降低，从而导致胞嘧啶的异常甲基化。这种异常甲基化包括整体基因组的低甲基化和CpG的高甲基化。Giovannicci[24]究表明低叶酸摄入更容易发生结直肠癌病变，这反映了DNA甲基化可能与DNA合成异常有关。

低叶酸摄入引起高水平的同型半胱氨酸(SAH)，从而高水平的SAH将导致DNA低甲基化。Wasson等[25]低叶酸摄入导致p53基因在结直肠癌细胞株中发生低甲基化。Jhaverim等[26]现叶酸缺乏将导致H-cadherin基因的CpG岛出现高甲基化。Stempak等[27]究了以非啮齿类动物和人类结直肠肿瘤细胞为模型，发现叶酸缺乏会影响S-腺苷甲硫氨酸(SAM):S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的比例呈动态变化以及甲基化转移酶(DNMTs)蛋白的表达。Engelandm等[28]用MSP技术测得在散发性结直肠癌病人组织中，低水平叶酸摄入而高水平酒精摄入的病人的APC、p14ARF、p16INK4A、hMLH1以及RASSF1A基因的CpG甲基化频率要高于高水平叶酸摄食而少量酒精摄入的结直肠癌病人，且低水平叶酸摄入的结直肠癌病人中出现至少一个甲基化的人数(85%)高于高水平叶酸摄入的结直肠癌人数(70%)。

4.2 植物性化学物对结直肠癌DNA甲基化的影响

植物中除了含有维生素和矿物质，还含有一些植物性化学物质，如植物多酚、类黄酮等。对人体健康具有重要的作用。植物多酚存在于一些常见的植物性食物中，如茶、红酒等中。Fang等[29]研究表明绿茶中的主要多酚提取物表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)通过直接作用于酶，从而抑制DNMT的活性，并且重新激活肿瘤细胞中的甲基化沉默基因。Yuasa等[30]对食管癌病人的生活方式影响因子研究发现，生活中少喝绿茶会导致CDX2基因CpG岛的高甲基化，以上研究表明饮食中的植物多酚能够影响DNA甲基化状态，从而作用于表观遗传现象的改变。

流行病学和动物实验表明大豆中的植物雌激素对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症有预防作用[31]。大豆消费水平较高的日本其结肠癌、乳腺癌、前列腺癌明显低于美国[32]。表观遗传学可以解释植物雌激素的抗癌作用。大豆中的主要植物雌激素是金雀异黄酮，被Day等[33]证实可以改变小鼠的CpG岛的甲基化状态，Fang等[34]证实大豆中的其他异黄酮——大豆黄素和大豆苷元同样具有抑制甲基化转移酶(DNMTs)的能力，能够逆转食管癌和前列腺癌肿瘤细胞CpG岛的异常甲基化，从而重新激活基因表达。

4.3 异硫氰酸盐对结直肠癌DNA甲基化的影响

食物中的异硫氰酸酯类化合物在一定的实验条件下能够改变表观遗传。异硫氰酸酯类化合物是芥子苷的代谢产物，普遍存在于水田芹菜、花椰菜等十字花科蔬菜中。研究证实异硫氰酸酯类化合物具有抗肿瘤作用[35-37]。

Wang等[38]发现异硫氰酸β-苯基乙基酯(PEITC)作用于前列腺肿瘤细胞LNCap可以使得编码解毒酶的GSTP1基因启动子去甲基化以及基因的重新表达。苯乙基异硫氰酸盐和其他的异硫氰酸盐一样，具有抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性的作用。

4.4 硒对结直肠癌DNA甲基化的影响

硒是维持人类健康的一个重要元素。Davis等[39]通过体外实验对人类结直肠癌细胞Coca-2细胞基因启动子甲基化研究发现，当细胞在缺乏硒的条件下培养p53基因启动子甲基化水平降低。通过动物实验研究发现，与灌胃硒的大鼠相比，硒缺乏的大鼠肝脏和结直肠均出现显著的低甲基化，Davis等[40]继续研究发现与灌胃硒的大鼠相比，硒缺乏的大鼠出现异形隐窝灶的个数明显比灌胃硒的大鼠多，而注射DNMT1抑制剂-氮脱氧胞嘧啶的大鼠形成隐窝灶数目明显减少，以及结肠癌细胞HT-29在硒缺乏的情况下与含有硒条件下培养，DNA 低甲基化显著，Dnmt1蛋白表达量也明显增多。Davis等[39-40]的一系列研究很好的证实了硒在DNA甲基化机制上对于结直肠癌形成的抑制作用。

5 结 语

DNA异常甲基化是一个重要的表观遗传学改变，DNA甲基化能够改变基因的表达而不需要改变基因的序列，DNA甲基化在肿瘤的发生发展中具有重要作用，已被认为是结直肠癌发生的分子机制之一。DNA甲基化的发展对于结直肠癌的早期诊断及病后营养的改进提供了更广阔的发展空间。而在大量的流行病学、动物实验以及人体实验说明了饮食成分和抗结直肠肿瘤的关系，膳食营养结构不平衡以及具有生物活性功能分子成分获取不足均可导致整体基因组的低甲基化以及基因区域性高甲基化。因此，多食蔬菜等叶酸含量丰富的食物，保持硒等微量元素的平衡，维持DNA甲基化酶的活性，可有效预防由表观遗传学改变引起的肿瘤。

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Research Process on the Effects of Food-derived Bioactive Substances on Aberrant DNA Methylation Associated with Colorectal Cancer

LIANG Yun，CHEN Qing-sen*
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

Aberrant DNA methylation, as a vital epigenetic change, has been shown to be closely associated with the occurrence and development of colorectal cancer. This paper reviews recent progress in the mechanism of arrant DNA methylation and its importance as well as the relationship between arrant DNA methylation and colorectal cancer at home and abroad. Besides, the regulatory mechanisms of food-derived bioactive substances on DNA methylation by controlling the metabolism of methyl groups and the activity of DNA methyltransferases so as to influence the occurrence and development of colorectal cancer are herein summarized.

bioactive substances；colorectal cancer；epigenetic change；DNA methylation

Q78

A

1002-6630(2010)21-0422-05

2010-07-17

国家自然科学基金项目(30771524)

梁云(1987—)，女，硕士研究生，研究方向为发酵生物技术。E-mail：xiaozhuyuner99@163.com

*通信作者：陈庆森(1957—)，男，教授，硕士，研究方向为发酵生物技术、蛋白资源开发与应用。E-mail：chqsen@tjcu.edu.cn