龙定彪，杨飞云，万有能，肖融

（重庆市畜牧科学院，重庆 荣昌 402460）

脂肪细胞中甘油三酯的降解是一个精细的调节过程，与维持机体能量的动态平衡和代谢健康密切相关。脂解活性降低可促进脂肪组织甘油三酯的积累，过度脂解可能导致脂肪营养障碍综合征，脂肪组织甘油三酯的降低或重新分配，导致循环脂肪酸浓度高和甘油三酯的异位贮存。因此维持机体正常的脂质代谢对动物生理功能的发挥具有重要作用。

1 脂解作用相关的酶

甘油三酯的脂解作用至少被三种酶催化：脂肪细胞甘油三酯酶（ATGL）主要催化甘油三酯的第一个酯键水解，产生的二酰基甘油被激素敏感酯酶（HSL）催化产生单酰基甘油，单酰基甘油被单酰基甘油酯酶催化[1]。脂肪细胞中ATGL和HSL是最重要的脂解酶，共同控制小鼠白色脂肪组织中甘油三酯 95%的水解活性[2]。

HSL由3个相互独立的功能区域组成，即脂质结合区域、调节区域和催化区域。HSL的水解底物包括甘油三酯、二酰基甘油、单酰基甘油、胆固醇酯和视黄酯，其被认为是脂解作用调控酶，水解甘油三酯产生单酰基甘油，单酰基甘油在其水解酶作用下彻底水解。然而HSL敲除鼠并未表现出肥胖，并且其脂肪组织具有甘油三酯水解活性[3-5]。水解产物二酰基甘油在白色脂肪组织、棕色脂肪组织、肌肉和睾丸中积累[4]。这些结果表明，HSL是脂肪组织和肌肉中二酰基甘油水解的限速酶。

HSL敲除鼠和体外试验表明，一种新的脂解酶ATGL在脂肪组织和非脂肪组织甘油三酯水解过程中起重要作用[6-7]。ATGL可特异性的除去甘油三酯（TG）中的第一个脂肪酸，产生游离脂肪酸和二酰基甘油（DG）。在HSL敲除鼠中，ATGL仍保留了75%酰基水解酶活性，其在脂解中发挥着重要作用。ATGL属于一种新型的酯酶，其含有486个氨基酸，属于大基因家族，该家族在脊椎动物中含有5个成员：Adiponutrin、ATGL、GS2、GS2-like和PNPLA1。ATGL含有一个植物酰基水解酶普遍存在的patatin区域，并且其含有一个酯酶经典的基序G-X-S-X-G和一个a/b水解酶折叠结构[8]。ATGL在人和鼠的脂肪组织中大量表达，在心脏、肌肉、睾丸、肾上腺和结肠等其他组织中少量表达，但能检测到[9]。研究表明，ATGL mRNA在鼠3T3L-1细胞诱导分化为脂肪细胞后第4天可检测到，并且在诱导的第6天达到最高水平，ATGL表达被抑制后，脂肪细胞的脂解被显著抑制[6]。

2 脂解酶的作用机制

脂解反应的发生需要脂酶由胞液易位至脂滴表面，在此过程中脂滴表面的脂肪滴相关蛋白（Perilipin）发挥了举足轻重的作用。Perilipin A是包被在脂滴膜上的一种重要蛋白，对脂肪细胞的脂肪分解具有双向调节作用。在基础状态下，CGI-58进入细胞质后，与ATGL形成复合物，ATGL与脂肪滴以不依赖Perilipin方式结合，ATGL/CGI-58复合物水解TG为DG和游离脂肪酸（FA）[10]。ATGL催化的反应对 TG第一个脂肪酸的水解具有专一性，并产生DG，DG的利用依赖于细胞的代谢状态[10]。在能量充足的情况下，细胞质内的HSL不能与脂肪滴中贮存的TG或产生的DG结合，产生的DG在DG酰基转移酶的作用下能重新酯化成TG[11]。在需能的情况下，儿茶酚胺与 β-肾上腺素受体结合，G蛋白介导的信号活化腺苷酸环化酶。高水平的环腺苷酸（cAMP）活化 PKA，PKA进一步磷酸化 HSL和 Perilipin A。磷酸化的 Perilipin A通过改变构象促进磷酸化HSL从胞液易位至脂滴表面，磷酸化的 HSL靠近磷酸化的Perilipin A，能与脂肪滴中的TG和DG底物结合。DG进一步被 HSL水解为单酰基甘油（MG）和 FA，MG在单酰甘油酯酶作用下水解为甘油和 FA，脂肪酸和甘油离开脂肪细胞并进入循环。

3 脂解作用的调控

大量研究表明，营养和激素等因子调控着脂肪组织中脂肪的降解[1,10]。在饲喂状态下，胰岛素通过引起 HSL脱磷酸化和磷酸二酯酶活化，降低cAMP水平，进而抑制脂解[12-13]。胰岛素也可能通过磷酸化蛋白磷酸酶-Ⅰ的调控亚基来活化蛋白磷酸酶-Ⅰ，活化的蛋白磷酸酶-Ⅰ快速脱去磷酸和灭活HSL，进而降低脂解作用[1]。此外重新饲喂时胰岛素下调ATGL基因的表达，进而抑制脂肪组织的脂解[8,10]。在绝食期间，儿茶酚胺是刺激脂解作用的主要激素[1]。其脂解作用被β1AR、β2AR和β3AR 3种β-肾上腺素受体介导，这些受体同 GαS偶联，并且被儿茶酚胺活化后导致脂解作用级联放大。绝食也导致糖皮质激素水平提高，进而诱导ATGL表达，参与绝食时脂肪组织的脂解[7]。

4 小结

动物脂肪细胞的脂解是个复杂过程，其受各种激素和生理信号共同调控，这种调控的打破可导致肥胖和相关疾病。对脂肪代谢相关酶的深入研究，不仅可以了解脂肪储存和动员的机制，而且对于肥胖症和某些脂肪代谢疾病的治疗具有重要意义。

[1] Jaworski K,Sarkadi-Nagy E,Duncan R E,et al.Regulation of triglyceride metabolism.IV.Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2007,293:1-4.

[2] Schweiger M,Schreiber R,Haemmerle G,et al.Adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase are the major enzymes in adipose tissue triacylglycerol catabolism[J].J Biol Chem,2006,281:40 236-40 241.

[3] fortier M,Wang S P,Mauriege P,et al.Hormone-sensitive lipaseindependent adipocyte lipolysis duringβ-adrenergic stimulation,fasting,and dietary fat loading[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287:282-288.

[4] Haemmerle G,Zimmermann R,Hayn M,et al.Hormonesensitive lipase deficiency in mice causes diglyceride accumulation in adipose tissue,muscle,and testis[J].J Biol Chem,2002,277:4 806-4 815.

[5] Harada K,Shen W J,Patel S,et al.Resistance to high-fat dietinduced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285:1 182-1 195.

[6] Zimmermann R,Strauss J G,Haemmerle G,et al.Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride lipase[J].Science,2004,306:1 383-1 386.

[7] Villena J A,Roy S,Sarkadi-Nagy E,et al.Desnutrin,an adipocyte gene encoding a novel patatin domain-containing protein,is induced by fasting and glucocorticoids:ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis[J].J Biol Chem,2004,279（45）:47 066-47 075.

[8] Kim JY,Tillison K,Lee J H,et al.The adipose tissue triglyceride lipase ATGL/PNPLA2 is downregulated by insulin and TNF-αin 3T3-L1 adipocytesand is a target for transactivation by PPARγ[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,291:115-127.

[9] Brasaemle D L.The perilipin family of structural lipid droplet proteins:stabilization of lipid droplets and control of lipolysis[J].J Lipid Res,2007,48:2 547-2 559.

[10] Lass A,Zimmermann R,Haemmerle G,et al.Adipose triglyceride lipase-mediated lipolysisof cellular fat stores is activated by CGI-58 and defective in Chanarin-Dorfman Syndrome[J].Cell Metabolism,2006,3（5）:309-319.

[11] Buhman K K,Chen H C,Farese R V Jr.The enzymes of neutral lipid synthesis[J].J Biol Chem,2001,276（44）:40 369-40 372.

[12] Carmen G Y,Victor S M.Signalling mechanisms regulating lipolysis[J].Cell Signal,2006（18）:401-408.

[13] Langin D.Adipose tissue lipolysis as a metabolic pathway to de fine pharmacological strategies against obesity and the metabolic syndrome[J].Pharmacol Res,2006,53（6）:482-491.