欧荣娣 陈永辉 沈维军 宋洪国 杨丹丹 周定刚范志勇*

（1.湖南农业大学动物营养研究所,长沙410128;2.四川农业大学动物科学技术学院,雅安 625014）

以瘦肉型为育种目标培育的现代母猪在保持高产的同时,越来越受到采食量下降导致母猪营养状况及仔猪生产性能下降的困扰,严重降低了母猪的健康和饲养效益,因此受到越来越多地关注。下丘脑是调节饮食和能量平衡的中枢,由其辐射而成的“食欲调节网络”（ARN）是一个相互协同作用、相互影响的精细调节环路。ARN通过多种信息分子,特别是胃肠道分泌的促进采食因子与抑制采食因子及其受体系统共同调节摄食行为,实现对机体摄食的有效调控[1]。在众多的食欲负反馈调节因子中,酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine,PYY）作为一类胃肠道衍生激素,不仅能使机体产生饱觉、降低摄食和体重,而且还对胃肠道蠕动和分泌等均有重要调节作用,其作用机制复杂,涉及范围广泛,成为受人关注的一类新型食欲调控因子[2]。本文主要就PYY的主要生物学特性和生理功能进行综述,并展望了其在哺乳母猪养殖中的应用前景。

1 PYY的生物学特性和生理功能

1.1PYY及其受体

PYY属胰多肽家族,最初由Tatem oto[2]从猪空肠黏膜中分离而得,是一种具有酰胺化羧基末端的直链多肽,与胰多肽（PP）和神经肽Y（NPY）具有较高的序列同源性。PYY由36个氨基酸缩合而成,氨基和羧基末端的氨基酸残基均为酪氨酸,故此得名。其中,人与狗、猪的PYY在2个位点上不同,即在第3个位点上由丙氨酸取代异亮氨酸,第18位点上由丝氨酸取代天门冬氨酸,即PYY1-36和PYY3-36,所以在循环系统中,PYY以PYY1-36和PYY3-36 2种形式存在,但前者活性远高于后者[3]。PYY在消化道的分布与胆囊收缩素等多数胃肠激素存在很大差异,含有PYY免疫活性物质的黏膜层开放型内分泌细胞主要集中在远端消化道（回肠末端、结肠和直肠）,在近端消化道（胃、十二指肠、空肠）及胰腺中几乎不存在[4]。PYY在胃肠道组织中的浓度变化幅度很大,从胃到肠,PYY的浓度从胃部的不足3.4 pmol/g可以增加到回肠末端的100.0 pmol/g,但这种浓度的变化仅存在于肠道的黏膜中,在结肠的肌肉层中没有发现PYY存在的证据[5]。

PYY的受体是指一类由G蛋白偶联经过7次跨膜的受体家族,目前已发现的哺乳动物体内主要受体种类有6种亚型（Y1、Y2、Y 3、Y4、Y5和Y 6）,以及在鱼类和鸡体内发现存在的第7种受体Y7[6]。Y4受体的主要特征是与PP有极高的亲和力[7];Y1受体和Y 2受体是通过与具有亲和性的类似物取代一级序列特定片段后的功能变化同时结合C末端碎片来鉴别的;Y6受体已经被克隆,但其生理学的意义仍未被阐明,且关于它的生物活性仍有争论[8]。有关Y3存在的证据仅基于功能上的研究,因为许多试验中发现NPY比PYY的活性高[7]。因此,各种亚型受体根据与PP、NPY及PYY的亲和力不同,其性质、分布及生理功能都存在较大差异。

1.2 PYY及其受体对摄食的调节

据报道,PYY3-36能降低食欲并加速体重下降,外周注射PYY3-36（PYY在循环血液中的主要形式）能强烈降低短尾猴食欲,减少小白鼠、兔和猕猴摄食量及体重增加指数,抑制肥胖患者能量摄入,其作用效果与采食量的减少存在剂量依赖关系[9]。根据禁食和自由采食的啮齿类动物体内的PYY浓度在摄食前下降而摄食后增加的现象说明,PYY是一个调节摄食的饱觉信号,而迷走传入神经系统可能是PYY3-36饱觉信号传输的主要途径[10]。研究发现,外周注射PYY3-36不仅可以减少弓状核的神经刺激,还能抑制下丘脑内的NPY mRNA的表达,而直接在弓状核内注射PYY3-36甚至可以降低NPY能神经纤维的电活动现象[11]。据报道,静脉注射PYY3-36能提高胃部迷走传入神经的刺激频率,但在两侧中脑到孤束核进行横切手术能阻断PYY3-36诱导的摄食减少。这说明,在经腹部迷走神经切断术的大鼠体内注射PYY3-36对摄食量或弓状核内激活的神经元数目的作用不明显。大鼠体内的Y 2受体是经过结状神经节的整合,然后经轴突转运到达迷走传入神经终端,而外周的PYY3-36是经过和迷走传入神经终端的Y 2受体结合后再将饱觉信号经迷走神经的传入途径到达脑部发挥效应的[12]。研究证实,机体进食后数小时内胃肠道分泌的PYY3-36可以穿过血脑屏障进入下丘脑弓状核,通过Y2受体在抑制促食因子NPY和刺豚鼠相关蛋白分泌的同时刺激α-促黑色素细胞激素（α-MSH）前体,即阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）产生抑食肽类,进而发挥生物学作用[10]。如果将PYY受体Y2剔除后,外周注射PYY3-36并没有引起摄食量的减少,但是将下丘脑Y2受体剔除后却发现体重显著减少而摄食量有所增加,这就充分肯定了PYY3-36是通过Y 2受体途径发挥抑食作用的[13]。这是否提示NPY介导的γ-氨基丁酸的摄食调控作用与PYY的Y2受体相关,有待进一步探索,其结果对弄清楚PYY受体在调节哺乳母猪摄食中的独特作用具有重要意义[14]。

值得注意的是,在小鼠脑室内敲除Y1和Y 5受体后PYY的促进摄食的作用明显下降,提示Y1和Y5受体在经中枢而增加摄食的途径中也发挥着重要的作用[15]。然而,从已有文献来看,以畜禽（如哺乳母猪）为动物模型研究PYY与其他负反馈调节因子在摄食调节过程中的联系和信号传导方面的研究目前还很缺乏,特别是对PYY及其受体在哺乳母猪体内的代谢规律及其与摄食调节之间联系方面的研究,国内基本属于空白。对此进行有针对性的研究有利于阐明PYY在摄食调节过程中与其受体的相互作用以及其与其他相关摄食调节因子的联系,这对完善ARN理论有着十分重要的意义。

1.3 PYY对消化道功能的调节

1.3.1 PYY对胃肠道功能的调节

PYY能延迟人体胃排空和食物从口腔到盲肠的通过时间,明显降低空肠的压力波幅度。PYY被认为能调节消化道的“回肠制动”（ileal perstalsis inhibition）,即营养物质进入回肠末端后可以引起上消化道动力和运输的抑制性反应,但这种作用有时也是造成肠梗阻的重要原因。在全肠外营养条件下,对基因敲除的大鼠静脉灌注PYY可以显著促进小肠广泛切除后残留组织生长,隐窝深度与绒毛长度比值增加[16]。研究认为,PYY能通过5-羟色胺途径或阿片肽受体途径减慢肠道蠕动,同时这种对空肠和结肠的运动的抑制以及肠道内的血管收缩说明PYY对胃肠道分泌和运动能力抑制作用至少有一部分被内脏系统调节[17]。Kawakubo等[18]证实,PYY对胃肠道的影响是通过迷走神经和和Y1受体起作用的,表现在静脉注射麻醉大鼠PYY能明显减少酒精引起的胃损伤,其作用可被静脉注射大鼠PYY抗体完全阻止;然而采用脑池注射途径后,该抗体只能阻止脑池内PYY对酒精损伤的胃肠道的保护作用,但对由静脉注射的PYY无作用。PYY对胃酸的分泌也具有较大的影响。据报道,在猫、兔和大鼠身上发现PYY可以抑制由五肽胃泌素、胆碱能激动剂、刺激迷走神经和组织胺所引起的胃酸分泌以及胃蛋白酶的含量增加,不过这种作用实际上是通过抑制乙酰胆碱的释放,终止动物胃酸分泌的头期,削弱其对外源性促分泌激素反应造成的[19]。目前可以肯定的是,PYY以中枢调质形式发挥作用,其对胃酸的分泌的抑制绝大部分是通过胃底部的迷走神经来实现的,外周注射PYY是通过在脑部与Y2受体结合来抑制由中枢迷走神经刺激的胃酸分泌,从而达到对胃酸分泌的调节。

1.3.2 PYY对胰岛素分泌的调节

在对PYY敲除小鼠进行的血糖的耐受检测中发现,胰岛素的分泌量显著上升,与血糖的浓度成正比关系,但在禁食条件下,PYY3-36对由血糖诱导的胰岛素分泌的作用并不明显[20]。进一步研究发现, PYY3-36可经过Y 2受体抑制下丘脑的NPY神经元和激活POMC神经元,而NPY神经元的过分表达会导致啮齿类的肥胖和胰岛素耐受产生,这说明PYY是通过下丘脑的Y2受体来影响胰岛素敏感度的[20]。对受体功能与氨基酸序列完整相关性和不同类型PYY抑制胰岛素作用的比较研究证实, PYY3-36对葡萄糖诱导的胰岛素没有影响,Y2或Y5受体也不参与对胰岛素分泌的调节,而是直接作用于胰岛及胰腺Y1受体,降低环磷酸腺苷（cAMP）浓度,实现其抑制胰岛素分泌的作用[21]。但是,对于PYY是否经过旁分泌方式来调节胰岛素的分泌或胰高血糖素和PYY是否一起被分泌目前尚不清楚,需要进一步的探讨。

2 PYY在哺乳母猪上的应用前景

2.1 哺乳母猪采食量对繁殖性能的影响

采食量是限制动物生产性能及基因潜力发挥的最重要因素之一。母猪哺乳期采食量对产奶量、仔猪营养状况及后续繁殖周期母猪的生产性能均有影响,其哺乳期的营养状况和体况与下次配种和仔猪成活率及生长性能密切相关。哺乳母猪采食量对仔猪生长性能和断奶前的死亡率具有重要的影响,断奶前死亡仔猪中50%是由于哺乳母猪采食量低下和泌乳力低下造成的,这种情况对于采食量严重不足的初产母猪而言更为严重,因为初产母猪与经产母猪相比之下采食量要低15%左右[21]。哺乳期营养状况良好的母猪,在其仔猪获得较好的体增重的同时,母猪自身面临断奶后发情延迟的风险也大大降低。鉴于限制仔猪生长与健康的因素主要与母猪的哺乳能力和哺乳期的营养摄入有关,通过提高哺乳期母猪的采食量,改善营养摄入水平以期进一步提高仔猪的生长性能是可行的[3]。实际养猪生产中,通过常规营养措施,如饲粮结构调整、养分浓度增加尽管可以部分弥补哺乳母猪采食量的不足,但常常受到多种因素（如温度）影响而难以有效解决哺乳期采食量低下的问题。因为在炎热气候条件下,母猪力图通过食欲降低、血流分布以及内分泌状态改变等途径来适应高温,但这些适应性过程反过来会进一步加重母猪的负担,造成母猪繁殖性能受损,形成恶性循环[1]。因此,针对摄食调节的生理机制有针对性地采用相应的调控措施,才能最大限度改善哺乳期母猪采食量对其健康和繁殖性能的负面影响。

2.2 PYY免疫及其在哺乳母猪上的应用

采食量的生理调节机理研究的目的是改善动物采食量,提高生产性能。其中,利用免疫调控技术向母猪体内引入缩胆囊素免疫原（主动免疫）或缩胆囊素抗体（被动免疫）,改变负反馈饱食因子水平,进而改善哺乳母猪生产性能,目前已成为一种非常有吸引力的技术措施。由于被动免疫时抗体必须持续引入动物体内,是短时效应,不能长期提高动物的采食量,在生产过程中的运用存在一定的局限性。所以,通过将动物体内需中和的靶物质（如PYY）与大分子内源性蛋白（如牛血清蛋白）进行交联,然后选择佐剂来刺激中和循环物质的免疫应答,产生针对靶物质的高特异性抗体,实现中和内源性抗原和降低该物质的生物学作用的主动免疫手段在改善动物生产性能效果及其适用性方面要优于被动免疫,成为一种富有前景的摄食调控技术[10]。PYY是一种与胆囊收缩素类似的胃肠道衍生激素,属于饱食因子范畴,对摄食、消化道发育和内分泌激素都有重要的影响[2]。在此基础上,研制抗PYY血清制备技术,获得抗体滴度较高的血清（抗原）,通过引入哺乳母猪体内,产生特异性PYY抗体,实现哺乳母猪采食量的有效调控,对改善其生产性能具有不可低估的意义。

3 小 结

PYY是一种新发现不久、与传统胃肠道衍生激素如胆囊收缩素差异较大的饱食因子,近年来的研究更多地集中在PYY及其受体在机体的分布与定位、对胃肠道黏膜细胞的功能调节及其信号传导以及对试验动物（鼠、猴）摄食影响的初步探索方面。考虑到家畜采食量调节机制的复杂性及其对畜牧养殖效益的重要影响,对PYY在摄食和消化道生理调节过程中的作用机制及其信号转导始终是人们关注的热点,主要体现在以下几方面:1）动物机体内PPY的代谢动态规律及其与其他胃肠激素的相互作用;2）PYY在肠神经系统及中枢神经系统ARN中调节的方式和作用机制;3）PYY对消化系统生理功能的调节机理及其信号传导途径。对上述领域开展系统深入的研究,对今后基于负反馈生理机制的哺乳母猪摄食调控技术的研发具有重要的生物学意义。

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*Correspond ing au thor,associate professor,E-mail:fzyong04@163.com

（编辑 田艳明）