朱艳辉 王希柱 宋巧凤 刘春荣 贾洪娟 姚艳敏 陈荣花 董艳

慢性肺源性心脏病(简称肺心病)是我国常见的心脏病，由于肺血管床减少、肺循环机械受压及肺血管缺氧性重构等机制引起肺循环压力增高、右心负荷增加，造成右心功能不全即慢性肺心病［1］。研究发现，肺动脉高压形成涉及多种血管活性物质，脑钠肽(BNP)和内皮素(ET)等血管舒缩因子对肺循环的调节有重要作用［2］。而在慢性肺心病的发展过程中一定伴有慢性炎症的存在。而阿托伐他汀作为一良好的调脂药，调脂同时具有非调脂依赖性心脏保护作用。体外试验表明，阿托伐他汀在一定剂量下表现出改善血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导心肌细胞肥大的效应，既抑制肥大心肌细胞表面积的增大，又抑制心肌细胞蛋白合成的增加，而且对其特征性生化指标心钠肽(ANP)和BNP的改变亦具有明显的调控作用［3］。但是，阿托伐他汀在临床上对BNP、ET作用如何，对肺心病肺动脉高压及慢性炎症有无治疗作用尚缺乏大量的临床资料。我们选择肺心病并高脂血症患者，观察阿托伐他汀不同剂量的调脂外作用及安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2006年1月至2008年1月我院收治的慢性肺心病患者100例。患者随机分为A组50例，男31例，女19例;年龄52～74岁，平均年龄(61±10)岁。B组50例，男30例，女20例;年龄49～76岁，平均年龄(63±9)岁。2组一般资料间有均衡性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:慢性肺心病患者，肺动脉压力＞30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清总胆固醇(TC)＞5.6 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＞3.6 mmol/L、三酰甘油(TG)＞1.7 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜0.91 mmol/L的知情同意者作为研究对象。排除标准:对阿托伐他汀过敏;严重肝、肾功能损害;已知的其他原因的心脏病及肺动脉高压;明显急性感染征象，即发热、白细胞总数及中性粒细胞计数升高。

1.3 治疗方法 A组阿托伐他汀10 mg，1次/晚，口服，B组阿托伐他汀20 mg，1次/晚，口服。2组均停用其他调脂药物，且其他治疗如吸氧、通畅呼吸道及强心、利尿等纠正心力衰竭药物应用间有均衡性。每晚睡前服药，疗程为24周。对肌酸磷酸激酶(CK)＞正常高限的5倍，TC＜2.6 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞正常高限的3倍者停药观察。

1.4 检测方法

1.4.1 血液指标的测定:抽取清晨空腹12 h静脉血8 ml，置含有抗凝剂乙二胺四乙酸二钠(EDTANa2)的和含有分离胶的抽血管中，2 h内离心分离血浆(3 000 r/min，10 min)和血清(3 000 r/min，5 min)，立即检测。采用日立717全自动生化分析仪，检测血清 TC、LDL-C、ALT、CK、肌酐(Cr)。血浆大内皮素(big-ET)采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒由奥地利Biomedica公司生产。使用ELX-800型全自动酶标仪，由美国公司生产。超敏C-反应蛋白(hs-CRP)采用德国 BN-Prospec特定蛋白仪及随机试剂检测。若当天不能检测，则将血浆及血清置-20℃保存，于第2天内测定完成。

1.4.2 肺动脉压力(PAP)的测定:应用超声心动图(UCG)检查，采用连续多普勒测量，根据收缩期三尖瓣反流压力阶差(the tricuspid valve regurgitation pressure biggest，TRPG)估测肺动脉压，即肺动脉压(PAP)=TRPG+10 mm Hg［4］。

1.5 观察指标 分别于服药后4、24周查血脂、肝肾功能、血浆big-ET、hs-CRP、UCG估测PAP、随访不良反应、并发症及治疗效果，随访期为24周。

1.6 统计学分析应用SPSS13.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，计数资料采用 χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者在4周内服药依从性良好，但因ALT＞3倍停药的A组有2例，B组有3例;用药至24周，A组失访2例，B组失访1例。可用于统计学处理的A组有46例，B组有46例。

2.2 不良反应比较 2组的不良反应均以ALT升高为主，B组不良反应发生率与 A组比较，差异有统计学意义(χ2=9.695，P ＜0.01)。见表1。

表1 2组用药期间不良事件比较n=46，例(%)

2.3 治疗前后血脂情况比较 2组治疗前血脂指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组的TC、LDL-C均有明显下降，但B组下降的更多(P＜0.05)，治疗后B组的TC和LDLC低于A组(P ＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前和治疗24周后血脂改变比较n=46，mmol/L¯x±s

2.4 big-ET、hs-CRP、PAP变化比较 2组治疗前 big-ET、hs-CRP、PAP差异均无统计学意义(P ＞0.05)，治疗24周后2组的big-ET、hs-CRP和PAP均有明显下降，治疗后B组比A组的 big-ET、hs-CRP、PAP 降低更多(P ＜0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后big-ET、Hs-CRP、PAP水平比较n=46，¯x±s

3 讨论

ET是内皮细胞产生的一种作用强烈而持久的血管收缩肽，由21个氨基酸组成，有3种异构体(ET-1，ET-2，ET-3)，其中ET-1的缩血管作用最强，ET基因经转录、翻译产生前内皮素原，前内皮素原在双氨基酸肽内切酶作用下生成big-ET，最后在内皮素转化酶作用下形成成熟的ET。主要分布于心、肝、肾、肺、气道等组织，以肺内含量最高。研究表明，肺动脉高压患者血浆内皮素浓度明显升高，其程度与肺动脉高压呈正相关，同时相关研究表明内皮素在肺动脉高压病理过程中的作用表现在3个方面:(1)收缩肺血管;(2)促进血管平滑肌细胞增殖;(3)和其他细胞生长因子协同作用，内皮细胞感受缺氧和血流动力学变化，释放ET-1和表皮生长因子并和血小板衍生生长因子、转移生长因子β一起促进细胞增生，从而促进了肺动脉高压的发展和肺血管的病变［5，6］。

CRP是人体被细菌感染，或创伤后等多种因子侵袭，在人体血液中很快产生的一种急性期反应蛋白，在炎症及侵袭因子作用下6～12 h后血液中CRP浓度开始升高，24～48 h达到最高峰。病情得到控制后又迅速下降［7］。CRP的应用远远超过急性炎症。目前，对于急性脑梗死血清 hs-CRP水平增高的患者，可以用肠溶阿司匹林，他汀类降脂药和血管紧张素转换酶抑制剂治疗，在国外已有大规模的临床试验报道［8］。

近年来，他汀类药物非降脂依赖性心脏保护作用的报道日渐增多。目前认为，他汀类药物的非降脂依赖性作用机制可能包括抑制血管平滑肌细胞增殖，改善内皮功能，稳定斑块的生理化学特性，抑制血小板血栓形成以及抗炎症反应。本研究正是基于以上的研究成果，所选入的对象为高脂血症同时存在肺动脉高压的患者，发现阿托伐他汀应用于此类人群调脂同时，具有降低big-ET，降低 hs-CRP水平及降低肺动脉压力的作用，20 mg，1次/晚优于10 mg，1次/晚，且不良反应轻微，转氨酶异常多为一过性，无需停药，观察2周多能恢复正常，20 mg，1次/晚，对于北方中国人是安全的。他汀类长期口服可以明显改善内皮功能，可以改善右心功能及肺动脉压力，抑制炎症反应，为肺动脉高压的治疗提供了新思路。同时也证实他汀类调脂、非调脂作用与剂量相关。但由于本研究样本量较小，所纳入的对象只是慢性肺心病患者，未包括其他原因所致的肺动脉高压患者，如肺动脉栓塞、先天性心脏病、风湿性心脏病、自身免疫系统疾病等所致的肺动脉高压，可能存在一定的偏差，还有待于进一步扩大样本量，延长观察时间，并完善临床预后的观察。

1 周新，韩伟.呼吸系统疾病的心脏表现.中国实用内科杂志，2003，23:641.

2 Nq LL，Loke I，Davies JE，et al.Identification of previously undiagnosed left ventricular systolic dysfunction:community screening using natriuretic peptides and electrocardiography.Eur J Heart Fail，2003，5:775-782.

3 盛莉，叶平，黄火高，等.阿托伐他汀对体外心肌细胞肥大的抑制作用.中国药理学通报，2006，22:23-27.

4 彭爱梅，蔡海东.肺灌注显像在肺心病患者肺动脉压测定中的应用.同济大学学报医学版，2006，27:46-47，50.

5 Iglarz M，Silvestre JS，Duriez M，et al.Chronic blockade of endothelin receptors improves ischemia-induced angiogenesis in rat hindlimbs through activation of vascular endothelial growth factor-no pathway.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1598-603.

6 Benza RL，Mehta S，Keogh A，et al.Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan.J Heart Lung Transplant，2007，26:63-69.

7 赵军.C反应蛋白在慢性肺心病急性加重期的表现.首都医药，2008，11:27.

8 汪皖君，张涛，于长申，等.急性脑梗死并发急性肺损伤/ARDS患者血清 hs-CRP水平的变化.天津医药，2008，36:227-228.