王宁夫，霍 勇

（1.南京医科大学附属杭州医院，浙江杭州 310006；2.北京大学第一医院心内科，北京 100034）

钙离子拮抗剂（CCB）扩张冠状动脉和降低心肌氧耗量的作用是不容质疑的。对于解除冠脉痉挛引起的心绞痛，CCB有着确信的疗效。然而长久以来，由于CCB对心脏副作用的问题和缺少理想的临床研究结果的原因，人们对CCB在急性冠脉综合征（ACS）治疗中的地位的认识不是很清楚，特别是指南的认识与临床的认识存在较大的差距。因此，有必要通过回顾指南和临床研究，对CCB在急性冠脉综合征治疗中的地位再认识，提高CCB在急性冠脉综合征中应用的管理水平。

1 钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位

1.1 早年关于钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征的意见

欧美指南中早期的认识与现在的认识有明显差别。早期认为二氢吡啶类CCB药物不能改善急性冠脉综合征的预后，除非有明确临床指征，一般不宜选用。2003年欧洲心脏病学会（ESC）关于ST段抬高急性心肌梗死指南中关于钙拮抗剂的意见：钙拮抗剂在急性心肌梗死时早期应用可能有害，在急性心肌梗死时早期不应常规应用。2002年，美国ACC/AHA关于不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）指南中关于钙拮抗剂的意见：没有禁忌证的患者已经应用足量硝酸酯类和β受体阻断剂仍有心绞痛再发，口服长效钙拮抗剂。2003年，ESC关于急性心肌梗死二级预防指南中关于钙拮抗剂的意见：一般认为当使用β受体阻断剂存在禁忌证时，尤其是存在慢性阻塞性肺疾病时，可以考虑使用维拉帕米或地尔硫 ，但当心室功能受损时慎用。

1.2 近年欧美的指南中关于钙拮抗剂的意见

2007年后指南对ACS患者使用CCB的认识有一定的提高，特别是对用于治疗不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死时。非二氢吡啶钙拮抗剂的适应证多于二氢吡啶钙拮抗剂，但是已经提出长效二氢吡啶钙拮抗剂可以用于高血压心绞痛的治疗。2007年，ACC/AHA关于UA/NSTEMI的指南中关于钙拮抗剂的意见：①没有禁忌证的患者已经应用足量硝酸酯类和β受体阻断剂仍有心绞痛再发，口服长效非二氢吡啶钙拮抗剂（适应证ClassⅠa，C级推荐）。②可以考虑用长效非二氢吡啶钙拮抗剂替代β受体阻断剂（适应证ClassⅠb，B级推荐）。③严重变异型心绞痛患者可以使用硝酸酯类与二氢吡啶和非二氢吡啶两类钙拮抗剂联合治疗（适应证ClassⅠa）。④钙拮抗剂用于冠脉痉挛引起的心绞痛治疗。⑤女性患者服用可卡因有高血压或窦性心动过速者可以临时服用钙拮抗剂（ClassⅡb，C级推荐）。⑥X综合征可以使用硝酸酯、β受体阻断剂和钙拮抗剂或联合使用（ClassⅠ，B级推荐），但没有心绞痛者不推荐。

近年指南对钙拮抗剂评价也有一些变化。2007年，欧洲ESC关于ACS指南指出：关于钙离子拮抗剂治疗ACS，目前仅有一些小型的随机试验，一般认为，钙离子拮抗剂在缓解症状方面与β受体阻断剂的疗效相当。2007年，ACC/AHA关于不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死指南指出：尽管还没有氨氯地平和非洛地平用于UA/NSTEMI的研究，但轻度左心功能不全的患者使用氨氯地平和非洛地平是安全和耐受的。2008年，欧洲ESC关于ST段抬高心肌梗死（STEMI）指南指出：二氢吡啶类钙拮抗剂的试验没有显示出改善预后的益处，因此，这类药物只有在有明确的适应证时，如高血压或心绞痛时才可以被使用。2009年，日本高血压JSH指南认为：尽管所有钙离子拮抗剂均有抗心绞痛疗效，但推荐使用长效钙离子拮抗剂。

1.3 近年中国和日本指南和临床关于钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征的意见

中国指南和临床教材在关于CCB治疗急性冠脉综合征方面的认识偏于保守，明确提出治疗不稳定型心绞痛不宜选用起效缓慢的钙拮抗剂如氨氯地平；而在日本，由于有一些本国较大的临床试验结果的支持，对CCB治疗急性冠脉综合征方面的认识更积极一些，特别指出长效二氢吡啶钙拮抗剂治疗不稳定型心绞痛的适应证和临床意义。

中国实用内科学第12版关于不稳定心绞痛治疗（第1478页）中指出：钙拮抗剂与β受体阻断剂一样能有效减轻症状；但所有的大规模临床试验表明钙拮抗剂用于不稳定型心绞痛治疗不能预防急性心肌梗死的发生和降低死亡率。在使用硝酸酯和β受体阻断剂后，钙拮抗剂可作为治疗持续性缺血的次选药物。关于变异型心绞痛治疗 （2006实用内科学第12版，第1 478页）指出：钙拮抗剂治疗变异型心绞痛的疗效最好。本类药物可与硝酸酯同服，但维拉帕米或地尔硫 与β受体阻断剂联合使用则有过度抑制心脏的危险。停用本类药物时宜逐渐减量然后停药，以免发生冠脉痉挛。不宜选用起效缓慢的钙拮抗剂如氨氯地平。

2007年，中国急性冠脉综合征指南中没有提到关于钙拮抗剂治疗急性冠脉综合征的信息，但在临床方面，2009年，中国药品食品管理局批准了氨氯地平治疗冠心病新的适应证，包括血管痉挛引起的心绞痛，表明钙离子拮抗剂治疗不稳定心绞痛的临床地位已经被确定。

日本JSH 2009年高血压指南关于钙拮抗剂的意见：钙离子拮抗剂治疗心绞痛适应证包括：①首选治疗冠脉痉挛引起的心绞痛。②长效钙离子拮抗剂适用于高血压合并休息或劳力型心绞痛（无论是冠脉狭窄还是痉挛）。心绞痛机制不清时选择钙离子拮抗剂和β受体阻断剂。③陈旧心肌梗死血压＞130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），降压不理想者，应用长效钙离子拮抗剂治疗。

2 钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征的管理

2.1 CCB的临床研究及疗效

JMIC-B试验表明，冠心病合并高血压患者，长效硝苯地平显著减少心绞痛入院。PREVENT研究表明，苯磺酸氨氯地平对治疗颈动脉粥样硬化有益处，CCB显著降低不稳定型心绞痛及充血性心衰的发生风险。ACTION研究的高血压亚组硝苯地平控释片改善内皮依赖性血管扩张能力。NORMALISE和CAMELOT的研究结果均表明CCB可以稳定和逆转冠脉斑块，累积心血管事件发生率降低。然而到目前为止，ACS应用CCB（长效）的有效性和安全性尚无直接的大规模的临床研究。尽管如此，2007年ACC/AHA关于不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死指南认为UA/NSTEMI药物治疗应该包括下列药物：硝酸酯类，β受体阻滞剂，钙拮抗剂，吗啡，ACEI、ARB，抗血小板与抗凝治疗，调脂治疗；但是应该强调的是，并非所有不稳定型心绞痛患者都具有CCB治疗的适应证。钙拮抗剂治疗不稳定型心绞痛的临床试验结果表明，钙拮抗剂治疗能改善心绞痛症状，但不能减少心肌梗死的发生率和死亡率。不稳定型心绞痛时应用钙拮抗剂的适应证仅限于：①用β受体阻断剂和硝酸酯类后仍有心绞痛发作；②合并高血压；③冠状动脉痉挛；④不能耐受β受体阻断剂时可用地尔硫 或维拉帕米。

2.2 CCB的作用和副作用

CCB的有益证据是由于减少心肌氧耗、改善血流。虽然CCB种类作用不同，但在UA/NSTEMI中尚没有表明哪一种比另一种更优越，但是维拉帕米和地尔硫 有益的证据更多。CCB的副作用包括低血压、心衰加重、心动过度、A-V阻滞和副性肌力作用。因此值得注意的是，并非所有ACS患者都适合应用CCB治疗。在应用地尔硫 和维拉帕米时应注意病态窦房结综合征、房室传导功能障碍和心功能不全、肺水肿等禁忌证。为了避免或减少副作用，在使用过程中，恰当地选择适应证，合理地选择CCB种类，科学地管理患者的血压、心率和心功能十分重要。

2.3 钙拮抗剂应用的管理

冠心病的药物规范化治疗重要，但药物治疗的管理更重要，如硝酸酯类药物的应用需要管理血压、心率和耐药性的问题；β受体阻断剂的应用需要管理血压、心率、心功能的问题；钙拮抗剂的应用也需要管理血压、心率、心功能的问题；ACEI类药物的使用仅需要管理血压问题。

2.3.1 血压的管理 对于严重的冠心病患者，血压保持在130/80 mm Hg为合适，低于120/70 mm Hg则影响冠脉血流的灌注。二氢吡啶类CCB慎用于ACS患者的主要原因是低血压的问题。JSH 2009年日本高血压指南认为：尽管所有钙离子拮抗剂均有抗心绞痛疗效，但推荐使用长效CCB，理由是，长效CCB反射性窦性心动过速发生率低，不需要经常根据心绞痛时间调节服药时间，降压平稳，避免了血压快速降低，使严重狭窄的冠脉供血进一步减少。2010年，美国ACC会上公布的ACCORD研究和ASCOD-BPV研究表明，冠心病患者强化降压不能获益，冠心病合并高血压的患者降压获益主要来自于24 h平稳降压。减小血压24 h内的变异度更重要。

2.3.2 心率的管理 冠心病患者的心率保持在50～60次/min比较合适，心率严重过缓增加晕厥和猝死风险，也影响β受体阻断剂的正常使用。心率过快，增加心肌耗氧量，诱发和加重心绞痛。CCB可以用于对硝酸酯或β受体阻断剂无反应或耐受患者及变异型心绞痛患者，控制心绞痛发作；但在没有联合应用β受体阻断剂时避免应用快速释放、短效的二氢吡啶（心痛定）。

2.3.3 心功能的管理 非二氢吡啶类CCB慎用于ACS患者，主要是由于导致传导阻滞和心衰。肺水肿和严重LV功能不全时避免应用维拉帕米和地尔硫 。β受体阻断剂与CCB联合使用时应谨慎，因为会使负性肌力和传导阻滞加重。

3 结论

钙离子拮抗剂治疗稳定型心绞痛的地位在稳步提高，其疗效和安全性已经被确定。钙离子拮抗剂治疗不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死的指南地位正在被认识，临床中使用钙离子拮抗剂治疗不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死有利也有弊；但对于钙离子拮抗剂治疗ST段抬高急性心肌梗死的地位还不清楚。ACS应用CCB（长效）的有效性和安全性尚需直接的大规模的临床研究证实。

钙离子拮抗剂无论是非二氢吡啶类CCB还是二氢吡啶类CCB治疗冠脉痉挛引起的不稳定型心绞痛的临床地位已经被确定；但是并非所有ACS患者应用CCB的适应证都已经确定。为了避免或减少钙离子拮抗剂的副作用，尽量避免在ST段抬高心肌梗死中使用钙离子拮抗剂，在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗中恰当地选择适应证，合理地选择钙离子拮抗剂的种类，科学地管理患者的血压、心率和心功能十分重要。

[1]Anderson JL,Adams RN,Antman EM,et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:executive summary[J].Circulation,2007,116:873-877.

[2]Bassand JP,Hamm CW,Ardissino D,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].European Heart Journal,2007,28(13):1598-1610.

[3]Ogihara T,Kikuchi K,Matsuoka H,et al.The Japanese society of hypertension guidelines for the management of hypertension (JSH 2009)[J].JHypertens,2009,27(12):2437-2443.

[4]Braunwald E,Gibbons RJ,Antman EM,et al.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction[J].Circulation,2002,112(14):1893-1900.

[5]Rosendorff C,Black HR,Cannon CR,et al.Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease:a scientific statement from the American heart Association council for high blood pressure research and the councils on clinical cardiology and epidemiology and prevention[J].Circulation,2007,115（1）:2761-2788.

[6]Krumholz HM,Anderson JL,Bachelder BL,et al.ACC/AHA 2008 performance measures for adults with ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction[J].Circulation,2008,118(24):2596-2648.

[7]Redon J,Cifkova R,Laurent S,et al.The metabolic syndrome in hypertension:European society of hypertension position statement[J].JHypertens,2008,26(10):1891-1990.

[8]Werf FVD,Bax J,Betriu A,et al.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation[J].European Heart Journal,2008,29（2）:2909-2945.

[9]Cleland JG,Coletta AP,Buga L,et al.Clinical trials update from the American college of cardiology meeting 2010:DOSE,ASPIRE,CONNECT,STICH,STOP-AF,CABANA,RACE II,EVEREST II,ACCORD,and NAVIGATOR[J].Eur JHeart Fail,2010,12(6):623-629.

[10]Cleland JG,Coletta AP,Buga L,et al.Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the action to control cardiovascular risk in diabetes(ACCORD)trial[J].Diabetes Care,2010,33(7):1578-1584.