谢　立，张文颖

深圳市孙逸仙心血管医院 药剂科 (深圳　518020)



β-受体阻断剂剂量对伊伐布雷定在心衰患者治疗中疗效的影响

谢立，张文颖△

深圳市孙逸仙心血管医院 药剂科 (深圳518020)

β-受体阻断剂；伊伐布雷定；剂量；心衰；疗效

心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常，导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高。据统计[1]，心衰的发病率为1%～2%，且在70岁以上人群中的发病率超过10%。目前，心衰的总体发病率及住院率仍呈上升趋势。心衰不仅缩短了患者生存时间，还在很大程度上降低了患者生活质量，增加了家庭及社会的经济负担。给予心衰患者个体化、优化的药物治疗，不仅可以延长患者寿命，还能最大化提高患者的生活质量。

心率是交感神经的驱动器，心率增加会引起心肌耗氧量增加、心肌灌注不足和舒张期缩短。静息心率的增高是心血管事件的危险因素，是预测心衰患者预后的独立因子，是评估心衰患者生活质量的重要指标。心率下降，可以降低心血管事件的发生率[2-3]。β-受体阻断剂是药理学上降低心率的首选药物，主要通过减少左心室负荷、抑制肾上腺素刺激，来逆转心肌重构，从而改善心衰患者的预后[4]。但是，许多患者尽管接受了β-受体阻断剂治疗，心率仍然未达到目标值[5-6]。另外，一些患者不能耐受β-受体阻断剂的不良反应，或有β-受体阻断剂禁忌症而无法使用这类药物。近些年，伊伐布雷定作为降低心率的药物出现，通过阻断心脏窦房结自律细胞起搏电流If通道，达到选择性降低心率的作用。在β-受体阻断剂基础上，联合使用伊伐布雷定，可使绝大多数心衰患者达到目标心率，降低心血管不良事件的发生率[7]。本研究中，主要讨论以下3个问题：“靶剂量”和“靶心率”哪个更适合作为心衰患者使用降低心率药物的治疗目标；心率对心衰患者预后的影响；从伊伐布雷定的研究中，分析其在收缩性心衰治疗中的使用证据。

1　β-受体阻断剂治疗目标“靶剂量”与“靶心率”对临床结局的影响

β-受体阻断剂的主要受益来自于心率减少，因此，多年来β-受体阻断剂是多个国际指南中心推荐的心衰患者治疗的基石之一[8]。但是，尽管β-受体阻断剂的使用已经被公认为与心衰预后相关，但是其对心率的影响与改善预后的关系仅有少量的研究[1]提及。

1.1支持“靶剂量”受益大于“靶心率”的临床研究

一些临床研究，包括CIBIS-Ⅱ[9]、CIBIS-Ⅲ[10]及REVERT[11]，均表明高剂量的β-受体阻断剂会带来更好的临床结果，这种结果通过ACTION[12]研究进一步证实。因此，目前欧洲心脏病协会(ESC)[8]及美国心脏病协会/美国胸科协会(ACCF/AHA)[13]仍然推荐滴定β-受体阻断剂达到建议的靶剂量。在1项亚组分析MERIT-HF[14]中发现，心血管事件的风险在心率>90 bpm的患者中有所增加，美托洛尔的受益在致死率的减少方面独立于心率的改变，因此得出结论，β-受体阻断剂的治疗目标应是“靶剂量”而不是“靶心率”。在COMET临床试验[15]中发现，β-受体阻断剂达到目标剂量与更好的临床结果相关。有研究[16]显示，心率与致死率有关联，但心率下降后，比索洛尔减少死亡率疗效并没有相应减少，提示心衰患者来自于β-受体阻断剂的受益，或许仅能在一定程度上解释为源于心率下降。

1.2支持“靶心率”受益大于“靶剂量”的临床研究

在1项包含23个临床试验的Meta分析中，McAlister等[17]发现，β-受体阻断剂治疗中，心率每下降5 bpm，死亡风险降低18%，并且发现β-受体阻断剂的剂量与全因死亡率没有明显关联，与生存率最密切相关的是心率降低的幅度，而不是剂量。在最近1项研究[18]中，包含35个心衰试验、22 926个心衰患者的Meta分析中发现，心率降低的幅度与达到目标靶剂量相比，更能预示临床结果的改善，提示心率是裁定个体化心衰患者治疗的指标，心衰患者使用降低心率的药物达到靶心率要比达到靶剂量更有帮助。以上临床研究结果提示：β-受体阻断剂的主要受益来自于心率减少，降低心率是心衰患者治疗的合适目标[1]。

Franke等[5]分析了443个慢性心衰、左心射血分数(LVEF)≤35%、纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级的患者，通过β-受体阻断剂滴定治疗，29%的患者达到了靶剂量，69%的患者至少达到了50%的靶剂量。经过β-受体阻断剂剂量优化，仍有53%的患者心率≥75 bpm。目前，Meta分析[17]及临床证据[18-20]表明，心衰患者β-受体阻断剂治疗目标不应该严格集中于达到靶目标剂量，这与改善临床结局不相关，而更应该致力于通过不同类型降低心率的药物治疗，从而更好地降低心率[21]。

2　β-受体阻断剂剂量对评估伊伐布雷定临床结局的影响

2.1伊伐布雷定与β-受体阻断剂联合

伊伐布雷定是1个单纯降低心率的新型制剂，2015年4月在我国被批准上市，其通过抑制引起心脏舒张的窦房结的If电流而发挥作用，If电流通道在心脏自律细胞的自发性活动调节心率中起关键作用。基于已经完成的BEAUTIFUL、SHIFT及INTENSIFY等几个大型的临床试验，2012年ESC心衰指南[8]推荐：伊伐布雷定可以考虑用于减小心衰患者的住院风险，使用的目标人群包括：已经接受最大剂量的β-受体阻断剂治疗、或已接受最大耐受剂量的β-受体阻断剂治疗、或不能耐受β-受体阻断剂的患者，心率≥70 bpm、LVEF≤35%、有心衰症状、NYHA Ⅱ～Ⅳ级，同时服用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、醛固酮受体拮抗剂的患者，推荐级别为ⅡaB。 目前，我国最新的心衰指南《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[22]也参考欧洲心衰指南及SHIFT研究标准，给出同样的推荐内容和推荐级别。由此可见，国内外指南均适度的将伊伐布雷定的推荐建立在心衰治疗基石的β-受体阻断剂之上，也就是启动伊伐布雷定治疗时，β-受体阻断剂应已经用至靶剂量或最大耐受剂量，推荐的伊伐布雷定的使用方法是将心衰患者的β-受体阻断剂药物治疗集中在“靶剂量”上，而非“靶心率”上。下面将分别从伊伐布雷定的几个重要大型临床试验和一些小型研究上来探讨β-受体阻断剂剂量对评估伊伐布雷定临床结局的影响。

2.2大型临床试验

2.2.1SHIFT研究SHIFT研究[23]是1项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究入组了6 505个NYHA II～IV级、LVEF≤35%、过去12个月至少1次心衰恶化住院、静息心率≥70 bpm的患者，评估伊伐布雷定对收缩性心衰患者的疗效。结果表明，与安慰剂组相比(n=3 264)，伊伐布雷定治疗组(n=3 241)使主要终点事件(心衰死亡及心衰恶化住院)下降了18%，其中，心衰恶化住院风险有明显下降(P<0.000 1)。 SHIFT试验证实，伊伐布雷定联合β-受体阻断剂治疗心衰，改善了临床心衰恶化住院结局。与安慰剂相比，伊伐布雷定降低了心率>70 bpm患者的心血管事件终点发生率。SHIFT的1个亚组[24]分析中，将入组患者根据静息心率的高低，分为低心率组(70 bpm<心率<72 bpm)与高心率组(心率≥87 bpm)，研究两组心衰患者的基线心率与心血管终点事件的关系。结果表明，接受安慰剂治疗的患者中，高心率组主要复合终点事件明显高出低心率组(P<0.000 1)； 高心率组与低心率组相比，心血管事件风险增加了2倍，且心率从基线每增加3 bpm，心血管事件风险增加3%，每增加5 bpm， 心血管事件风险增加16%。SHIFT的另1个亚组[25]分析中，将SHIFT研究入组患者根据β-受体阻断剂剂量，分为未服用β-受体阻断剂组、服用剂量<25%靶剂量组、25%靶剂量组≤服用剂量<50%靶剂量组、50%靶剂量组≤服用剂量<100%靶剂量组及100%靶剂量组。靶剂量根据2012年ESC[8]定义。在6 505个患者中，排除107个没有服用β-受体阻断剂的患者，总共6 398个患者参与分析，结果表明，尽管伊伐布雷定对于主要终点事件的影响在那些未服用β-受体阻断剂或者服用<50%靶剂量的患者有所减少，但随着β-受体阻断剂剂量的增加，这种趋势减少。伊伐布雷定对主要终点事件的影响没有明显的被β-受体阻断剂剂量影响。通过矫正基线心率及伊伐布雷定疗效相互作用影响后，不同β-受体阻断剂剂量对主要终点事件的影响又进一步削弱。结果提示，在伊伐布雷定与β-受体阻断剂联合治疗心衰时，基线β-受体阻断剂剂量对伊伐布雷定疗效影响是边缘化的、有限的，且与伊伐布雷定临床受益最相关的是心率。

2.2.2INTENSIFY研究INTENSIFY[21]是1项前瞻性、非干预性、非盲、多中心的研究，试验入组了符合ESC推荐且适合伊伐布雷定治疗的患者。研究中，与合并用药相关的分析集中在β-受体阻断剂剂量上。1个亚组分析中，根据β-受体阻断剂剂量，将入组患者分为<50%靶剂量组、50%～99%靶剂量组及靶剂量组。另外1个亚组分析，将患者根据基线心率，分为<75 bpm组，75～85 bpm组和>85bpm组。调查结果发现，入组患者中，19.9%患者接受靶剂量的β-受体阻断剂治疗，55.8%患者接受50%～99%靶剂量治疗，24.3%患者接受<50%靶剂量的治疗。研究还发现，在低心率组(<75 bpm)、 中等心率组(75～85 bpm)及高心率组(>85 bpm)中，β-受体阻断剂剂量没有明显区别。值得注意的是，研究中并没有对β-受体阻断剂及其他可改善症状药物进行强化治疗，4个月后有减量甚至停止使用β-受体阻断剂的倾向，可以看出，伊伐布雷定联合治疗时，β-受体阻断剂剂量仍然存在优化空间，临床结局也有改善空间。另外，INTENSIFY研究中没有设立安慰剂组对照，这样可能导致过高估计伊伐布雷定的治疗效果。

决定伊伐布雷定上市及临床使用指南的几个关键大型临床试验均表明，终点事件的减少并不是由于β-受体阻断剂剂量，而是心率绝对下降[19]。尽管伊伐布雷定减少心率是建立在β-受体阻断剂基础上，但其对终点事件影响与β-受体阻断剂剂量没有明显关系，伊伐布雷定的疗效明显与基线心率相关，基线心率是影响伊伐布雷定疗效的最关键因素。

2.2.3其他小型研究由于在评估伊伐布雷定疗效的大型临床试验中，β-受体阻断剂剂量没有经过滴定优化，可能会对伊伐布雷定的临床结局产生影响。1项开放的、非随机的、单中心的前瞻性研究[26]，将左心功能不全、心率>70 bpm的患者，分为单独使用卡维地洛治疗组(n=36)及卡维地洛联合伊伐布雷定治疗组(n=33)，研究排除在过去两个月使用过β-受体阻断剂的患者。结果发现，在卡维地洛的基础上加用伊伐布雷定，明显改善患者运动能力，包括6 min步行试验；LVEF与NYHA分级都得到了明显改善，且接受伊伐布雷定治疗的患者可以达到更高剂量β-受体阻断剂。Thollon等[27]研究与美托洛尔相比，伊伐布雷定对轻、中度二尖瓣狭窄患者的疗效。尽管研究入组人数较少，却比一些多中心的大型研究更有实际意义，因为研究分别滴定伊伐布雷定组及安慰剂组β-受体阻断剂剂量至目标心率，采取交叉设计的方法，消除了在一些大型临床试验中可能存在的偏差，避免了很难解释β-受体阻断剂对评估伊伐布雷定疗效影响的情况。研究结果提示，在降低心率、改善症状及改善血流动力学的影响上，两组患者并没有明显差别。对于轻、中度二尖瓣狭窄的患者，伊伐布雷定仅适用于不能耐受β-受体阻断剂或β-受体阻断剂禁忌的患者。

3　结论

从目前国内外研究现状和发展趋势可以看出，心率的增加明显提高了心血管事件的发生率。心衰患者不论使用何种降低心率的药物，更加倾向于将药物治疗目的定为“靶心率”而非“靶剂量”，心率降低的幅度与达到目标靶剂量相比，更加可以预示临床结果的改善[19]。但是，在评估伊伐布雷定临床疗效的大型临床试验中，入组患者全部为β-受体阻断剂已经使用至靶剂量、最大耐受剂量者不能耐受β-受体阻断剂的患者。主要终点事件结果的决定性因素并不是β-受体阻断剂剂量，而是心率的绝对下降。伊伐布雷定带来的临床受益来自于心率降低，其联合β-受体阻断剂治疗心衰长期改善了临床心衰恶化住院结局。

最新数据[21]表明，在ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂及β-受体阻断剂广泛应用下，伊伐布雷定在LVEF下降的心衰患者中使用仍然很少。因此，目前伊伐布雷定的循征医学证据非常有限。尽管伊伐布雷定是个十分有前景的新型制剂，但是其在大型临床试验中表现出来的对临床结局的受益，在一定程度上是值得质疑的。另外，β-受体阻断剂在心衰患者临床治疗中的使用与一些临床试验中的使用情况是有区别的。尤其是在临床实际中，很少达到β-受体阻断剂的目标靶剂量，并且很难达到目标心率。伊伐布雷定与β-受体阻断剂相比，不良反应较少。然而，β-受体阻断剂仍然是心衰患者提高生存率的治疗基石，其对于心血管疾病及心衰的受益，可能不仅由于简单的心率降低，例如β-受体阻断剂减轻了钙离子通道负荷、细胞凋亡、抑制了受钙调蛋白激酶调节的心脏病理性肥大及蛋白激酶A初始化的心率失常的激活，同时增加了心脏抗氧化剂水平，可能β-受体阻断剂最重要的作用在于其对体内各种配体的调节[28]。未来更希望有β-受体阻断剂与伊伐布雷定单独比较的临床试验出现，进一步证实伊伐布雷定在心衰患者中的治疗效果。

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张文颖，E-mail：zhangwenying2013@126.com

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