种 涛,巴哈尔古丽·力体甫,张继东,于 峥,赵宏艳

(1.天津市天津医院,天津 300211;2.新疆乌鲁木齐自治区中医医院风湿免疫科,新疆乌鲁木齐 830000;3.中国中医科学院中医基础理论研究所,北京 100700)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)被世界卫生组织列为疑难病之一,不易治愈,一旦发病往往终身罹患。关节病变是 RA最常见和最主要的临床表现,可见晨僵、关节肿胀、关节痛及压痛、关节畸形和关节功能障碍[1],其表现程度轻重不一,在骨质破坏出现之前极易误诊、漏诊,多数患者在确诊时关节已经处于不可逆阶段。临床上治疗 RA的方法较多,现对近年来中西医治疗 RA的进展进行综述。

1 中医治疗

RA属中医学“痹证”范畴,临床以关节疼痛肿大、强直畸形为特点。在中医病因病机方面,早在《素问·痹论》中就有“风寒湿三气杂至,合而为痹”之说。又如 《医学绳墨·痹》曰:“大率痹由气血虚弱,荣卫不能和通,致令三气乘于腠理之间。”痹证起病原因大体以感受风寒湿邪为标,正气虚、劳累、产后等气血不足、肝脾肾虚弱为本。邪气乘虚而入中经络,寒滞血脉,瘀血痰浊,缠绵难愈。故本病以益气养血、散风防湿、活血通络、祛风止痛为其治疗大法。RA的中医治疗方法多样,主要有内服和外用等方法,前者包括中药单体治疗和中药复方治疗,其中通过中医复方进行辨证治疗是中医的特色和精髓。

1.1 内服中药

1.1.1 中药单体 RA中药单体主要包括雷公藤多苷、白芍总苷和青风藤碱的研究。雷公藤多苷自 1984年批准生产以来,一直用于治疗 RA和抗移植排斥,雷公藤甲素(雷公藤内酯二醇,Triptolide)被认为是其主要活性成分。临床主要应用于急性期RA,可以明显改善患者关节症状,帮助减少糖皮质激素治疗的使用,但对生殖系统的毒性和较大的副作用又限制其使用范围及疗程。熊日波等[2]对 RA患者给予低中高剂量雷公藤甲素,采用特异基因等位引物 PCR法和酶联免疫吸附试验法,检测 TNF-α及其多态性基因型,认为 RA患者 TNF-α基因-308位点多态性与TNF-α的分泌量相关,不同浓度的TP对不同基因型的 TNF-α抑制作用有差异,可能是导致 TP药理作用出现个体差异的原因之一。吕永恒等用不同剂量雷公藤多苷干预 SD大鼠,观察其毒性作用。结果显示,雷公藤多苷对正常大鼠肝功能血系列化指标的影响大于弗氏完全佐剂关节炎大鼠[3]。Goldbach-Mansky R等研究显示,据美国风湿病协会标准,雷公藤对 RA患者的疗效明显优于柳氮磺胺吡啶[4]。白芍总苷(TGP)是从中药白芍根中提取的有效组分,主要含芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷等成分,具有多途径抑制自身免疫反应以及抗炎、止痛、保肝的作用。白芍总苷对机体异常的免疫功能具有双相调节作用,已作为第一个免疫调节剂用于 RA的临床治疗,适用于早期、轻症以及不耐受改善病情药物副作用的 RA病例。范仰钢等应用白芍总苷联合小剂量甲氨蝶呤治疗老年起病 RA,结果显示其在日常生活能力、关节肿胀指数、关节肿胀数、关节压痛数和双手平均握力等指标改善优于单用甲氨蝶呤组。青风藤碱来源于青风藤等植物,是从中药青风藤中提取的生物碱单体,具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等药理作用,可显著降低患者血清中 IL-1β、TNF-α的含量,从而治疗 RA。

1.1.2 中药复方 《内经》认为,RA的病机是素体气血亏虚、风寒湿乘虚侵入机体、阻滞气血,使筋脉经络闭阻。张印等用祛痹通络汤治疗 RA,结果显示其可降低类风湿因子、C反应蛋白等,降低RA患者的疾病活动程度。本方以祛风散寒除湿、益气活血通络为主,标本兼治,辨病与辨证相结合。黄建华认为,RA难以根治,正是因为瘀毒一时难以彻底清除。因此在本病的治疗中,活血祛瘀贯穿其始终,临床根据其轻重缓急而划分其主次。RA病因病机复杂,体质因素各异,临床上常据此辨证论治。许艳春辨证分为外虚内损、湿热互结、痰热交阻和阳虚寒胜 4型给予不同复方进行治疗,疗效良好。李继兰据临床 RA的病因病机特点辨证分为风湿阻络、寒湿阻络、温热阻络、气血虚弱、肝肾亏虚和阳气不足 6型,据各型特点辨证用药加减。

1.2 外用中药

中草药熏蒸是运用具有辛温驱寒、祛风除湿之功能的中草药,以煮沸腾的药液产生的蒸汽,直接作用于患者裸露的身体部位,以达到全身各个关节,促进局部血液循环,使风、寒、湿、热之邪从体内散发出去,从而起到驱寒、散热、除湿、活血化瘀、通络止痛的功效。汪东涛等运用内服加中药熏蒸治疗 RA,其在关节压痛数、关节肿胀数减少、晨僵时间缩短和ESR、CRP、RF及血液流变学指标改善方面均优于单用内服药物组。

1.3 针灸

针灸治疗类风湿关节炎疗效肯定,副作用小,患者易于接受。目前临床上常采用针刺、温针、灸法、穴位注射、蜂针、穴位敷贴、针灸配合拔罐、针灸配合推拿、针灸配合中药、中西医结合治疗等多种方法治疗类风湿关节炎。针灸治疗类风湿性关节炎患者的消炎镇痛作用,可能是通过调节机体免疫功能增加体内镇痛介质的释放,减少炎症介质的释放和改变血液流变学而实现的。江武等发现,针灸膀胱经、督脉和局部穴为主可以产生与消炎痛相似的效果,治疗后脑腓肽明显升高,其机制可能与亮脑腓肽升高、调节自由基代谢有关。同时发现针灸可以使血沉下降、类风湿因子滴度下降,可能还有免疫调节作用。取 45例患者,针灸组 30例改善率 83.3%,消炎痛组改善率 80%,差异无统计学意义,经 Ridit检验 P>0.05。戚艳用温针灸配合非甾体类抗炎药治疗急性类风湿性关节炎,结果显示病情改善明显优于单纯用药对照组。顾云用雪莲注射液取督脉和局部穴位注射治疗类风湿性关节炎,患者病情改善满意,其机理是穴位的局部刺激和雪莲注射液的抗风湿、消肿、活血化瘀作用。

2 西医治疗

西医认为,本病是以慢性对称性多关节炎为主要表现的一种全身性自身免疫性疾病,病理发展过程中滑膜增殖造成骨关节侵袭破坏,最后导致关节强直、畸形、功能丧失而有不同程度的残废。滑膜炎、类风湿性肉牙肿形成和纤维化是 RA的基本病理变化。目前多数学者认为,本病由内外因子共同作用所导致的免疫调节功能紊乱及其不正常的反应对机体所产生的损害引起。西医治疗主要包括如下几个方法。

2.1 非甾体消炎药(NSAIDs)

NSAIDs具有抗炎、镇痛、退热、抑制血小板凝聚的作用,很长一段时间一直被作为一线用药,可抑制环氧化酶和脂氧化酶,减少炎性介质前列腺素和白三烯的生成,起到抗炎的作用,故可用于 RA的治疗。传统的非甾体类抗炎药包括消炎痛、布洛芬类、阿司匹林类、炎痛喜康等,但类风湿性关节炎的药物治疗是一个长期的过程,传统的 NSAIDs的胃肠道等较多的不良反应成为其作为良好抗炎药物的最大障碍,这些不良反应影响了这类药物的临床应用,往往也是导致治疗中断的主要原因。

2.2 改善病情抗风湿药(DMARDs)

DMARDs能控制病情发展,明显减少关节畸形的发生,因而被称为治本药物。由于 90%的 RA患者在发病 2年内即出现骨侵蚀,所以早期积极使用DMARDs的策略已被普遍接受。医学界开始提倡“早期的规范化治疗”,其最主要的改变,就是应该根据病情的严重程度,联合使用缓解疾病的抗风湿药,以早期控制病情的发展。德国风湿病专家认为,DMARDs的使用仍然未达到推荐量,尤其是血清阴性 RA患者更不容忽视。这类药主要包括复方风湿宁、氯喹类、甲氨蝶呤、柳氮吡啶、来氟米特等。但由于该类药物有较严重的副作用及/或疗效不佳,患者个体平均使用 DMARDs的时间仅为 2～3年,而使用超过 5年者仅占总数的 20%。

2.3 糖皮质激素(Glucocorticoid)

糖皮质激素能抑制前列素的合成,对磷脂酶、胶原酶及其他多种酶活性和免疫系统均有抑制作用,并可减少透明质酸酶的合成,降低滑膜血管通透性,因此可迅速消除关节肿胀,减轻疼痛并缓解晨僵。目前临床常用药物主要有地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲强龙和曲安缩松。但其长期应用并不能阻止关节结构的破坏,无法阻止病情进展,且长期应用耐受量增大,有发生感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、肥胖、精神兴奋和消化道溃疡等危险。Luzi G等用依那西普及甲氨蝶呤治疗 RA,其中联合应用糖皮质激素患者的感染率明显高于未使用组。大剂量激素可迅速缓解症状,钝挫疾病危象,小剂量维持治疗可以防止疾病复发。

2.4 生物制剂(Biologic Agent)

生物制剂的应用,是近年来 RA治疗的一大进步,并取得令人瞩目的进展。其能使难治患者的病情得到很好的缓解和控制。随着分子生物学和生物工程技术的迅速发展,近年已研制了免疫细胞、免疫基因、免疫受体等多种生物制品。生物制剂的应用标志炎性关节炎的治疗迈进了靶向治疗时代。生物制剂主要以 T细胞、B细胞、细胞因子、破骨细胞和一些小分子为靶点,抑制其活性,从而对抗炎症,控制症状及延缓病情。抗 T细胞生物制剂包括阿贝西普(Abatacept)、Alefacept、Efalizumab;抗 B细胞特异性生物制剂包括利妥昔单抗(Rituximab,商品名为美罗华)和淋巴细胞刺激物拮抗剂;抗 TNF生物制剂包括依那西普(Etanercept)和英利昔单抗(Infliximab);利妥昔单抗可有效减少 RA患者外周血、骨髓、滑膜内 B细胞族中的 CD20+亚型细胞,显著减少自身抗体(抗瓜氨酸蛋白抗体,ACPAs)和类风湿因子。在首次注射利妥昔单抗后,滑膜细胞浸润减少及完整 B细胞耗竭是其良好效应的早期指标。利妥昔单抗在 RA中 TNF-α、IL-1β起了促使病变发展的主要作用,因此利用这两种细胞因子的拮抗剂不仅能够控制关节炎的症状,同时也可防止关节结构的破坏。对于应用 NASIDs药物控制效果不好的 RA患者,TNF拮抗剂可能成为一线药物。但生物制剂存在着不良反应,并且价格昂贵,需要反复注射且无靶器官特异性。

2.5 基因治疗(Gene Therapy)

基因治疗是指为了治疗目的,将新的遗传物质导入机体细胞的疗法,它主要针对免疫炎症反应或是骨关节损伤的关键机制。基因治疗选择性高,可以从分子水平针对发病机制进行治疗,通过治疗基因的长期高水平局部表达,可能克服上述化学药物和生物制剂的缺陷,为 RA的治疗开辟新领域。对于 RA的基因治疗,应针对激发的自身抗原或是抗原特异受体,而基因治疗可以通过多种途径达到干扰免疫反应的目的。比如,增强 CTLA-4或 CD28的表达来抑制 T细胞的活化,或者提高可溶性 CD40的水平来抑制 B细胞的分化,从而抑制 T细胞和 B细胞之间的相互作用。基因治疗目前仍处于起步阶段,RA的基因治疗已取得许多成果,但存在的问题还很多。就自身免疫性疾病而言,基因治疗面临着相似的问题,如缺乏最理想的载体,宿主对载体的免疫反应、转导的基因能否稳定表达等。此外,基因治疗的安全性、费用、伦理道德等问题亦需要解决。

2.6 造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT)

造血干细胞是免疫系统的早期细胞,根据其来源不同分为异基因、同基因和自体移植。由于自身免疫性疾病是一种造血干细胞疾病,异常的造血干细胞产生了异常的淋巴细胞、巨噬细胞,从而导致自身免疫性疾病的发生,因此可以通过强烈的免疫抑制治疗彻底摧毁机体异常的免疫系统,从而达到治愈的目的。RA患者自体 HSCT的病死率低,移植后病情复发的问题有待于进一步研究。近年来,国内外大量文献报道干细胞移植成功治疗难治性 RA,并有望成为研究其发病机制和根治 RA的新途径。

3 结语

RA是一种慢性难治性疾病,单纯运用一种方法效果往往不佳。治疗上要注重中医与西医相结合、内治与外治相结合、局部与整体相结合、针灸治疗与康复治疗相结合、药物治疗和心理治疗相结合以及脉冲治疗等多种治疗手段相结合,以取得满意的疗效。长期应用西药,毒副作用大,效果不佳。近年来,临床上在西药治疗基础上配合中医药治疗,屡建良效。

中西医结合治疗 RA,主要是辨病与辨证相结合,现代和传统相结合,改善体质,调节机体免疫功能,提高疗效,二者结合,扬长避短,发挥各自特长,产生协同优势,可明显提高疗效,缓解病情。今后应深化在细胞因子水平的研究,开发出更多低毒价廉的生物制剂;注重遗传背景的观察,从基因表达及调控角度探讨其机理,积极探索干细胞移植治疗;充分利用丰富的中医药资源,争取开发更多的新药,加大中药复方有效成分的研究,为 RA的治疗提供新途径。

[1]蒋明,David,林孝义,等.中华风湿病学[M].北京:华夏出版社,200.800.

[2]熊日波,涂胜豪.雷公藤甲素抑制类风湿性关节炎患者外周血单个核细胞分泌 TNF-α及其基因多态性的关系[J].医药导报,2007,26(10):1124-1127.

[3]吕永恒,吕诚,谭勇,等.雷公藤多苷对佐剂性关节炎大鼠血生化指标的影响[J].中国中医基础医学杂志,2009,15(3):212-214.

[4]Goldbach-Mansky R,Wilson M,Fleischmann R,etal.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis:a randomized trial[J].Annalsof Internal Medicine,2009,151(4):229-240.