郭 佳，尹雅芙，李亚明

（中国医科大学附属第一医院核医学科，辽宁 沈阳 110001）

脑血流在脑组织的营养、能量供给和代谢上均具有重要的作用，脑血流的测定无疑是研究脑功能比较重要的方法之一。利用单光子发射型计算机断层仪（SPECT）脑血流灌注显像研究大脑特定功能活跃区是目前神经核医学研究中的热点问题，尤其在近10年来成为神经核医学研究的焦点，各地专家、学者利用不同的干预措施、显像剂进行了大量研究，取得了可喜的成果，过去的研究主要集中在疾病状态下相应治疗手段对大脑功能受损区的影响，为了使SPECT脑血流灌注显像技术更好地应用于临床，本文就SPECT脑血流灌注显像研究中的几个关键问题进行分析和综述。

1 临床脑血流影像检查方法

目前应用于临床的脑血流变化的检查手段主要包括：经颅多普勒超声 （Transcranial Doppler，TCD）、CT 脑灌注成像（CTA）、正电子发射断层显像、单光子发射断层显像[1]。各种检查方法各有利弊，简单综述如下。

1.1 普通影像学

TCD就是人们熟知的脑血流图检查，它描记脑底动脉血流的多普勒信号，以获取脑底动脉的血流动力学参数，来反映脑血管功能状态。TCD主要检查脑底动脉Will’s环及其周围动脉。TCD对检测颅内动脉狭窄有重要价值，可确定动脉狭窄或闭塞的程度和范围，评价侧支循环血流的敏感性和特异性均较高，还能判断有无侧支循环产生的盗血及其途径。TCD具有无创、价廉、无射线辐射、实用性强、便于动态观察、反复操作等优点。但该检查受检查窗和操作者手法的限制，且不能直接显示脑内血管。

CT平扫为脑血管病的常规首选检查方法，可鉴别缺血性与出血性脑血管病。但它仅显示颅脑解剖及形态改变，不能提供脑功能和脑血流动力学方面的信息。CTA能显示脑灌注异常区的范围，获得若干血流动力学参数，估计侧支循环的血流情况，进行半定量分析等。但CTA对双侧大脑半球轻度灌注异常不敏感，较常规CT辐射剂量高，应用造影剂亦可能引起过敏反应。

以上检查方法都是通过观察脑血管内血流的变化情况，进而推测脑细胞功能的受影响程度，均不能直接反映脑细胞功能的改变。

1.2 SPECT与正电子发射型计算机断层成像（PET）

SPECT和PET都是脑功能显像技术，可以反应脑组织的各种生理过程。这些生理过程包括血流量、局部作用物的代谢、蛋白质合成、细胞膜的传输作用和受体的位置、密度和分布等。它们不仅能研究各种脑疾患的特征，而且能评价疾病治疗效果和研究正常脑功能，但PET需要使用加速器生产的放射性核素，成本高，操作复杂，在临床及研究中的应用受到限制；而SPECT安全、价廉，通过静脉注射示踪剂，根据其在脑内的分布，可反映脑的血流充盈情况，从而能对脑血管疾病、癫痫和痴呆等神经核精神疾患的诊断提供有价值的资料[2]。

有研究[3]表明SPECT在发现尚未形成形态异常的代谢和功能性损伤中具有明显优越性的同时，仍存在过度敏感的问题，其显示的缺血程度超过临床症状和体征，需要结合临床实际判断病情。近期何洁等[4]的研究也指出血流灌注加权磁共振显像（PWI）在单侧或局限性病变的诊断上与脑血流灌注显像和葡萄糖代谢显像的结果有明显的相关性，且无辐射，但其对双侧、弥散性病变及暂时性脑缺血（TIA）的敏感性不如脑血流灌注显像和脑葡萄糖代谢显像。如何准确判断缺血程度仍需结合临床表现对患者进行个体化分析。

2 脑血流灌注显像机制

SPECT脑血流灌注显像又称为功能性脑显像[5]，是应用小分子、不带电荷的脂溶性放射性示踪剂自由进入血-脑脊液屏障后，通过不同的机制可在脑内随血流灌注固定分布，这类示踪剂在脑组织内的聚集量和局部血流量成正比，应用SPECT进行采集和图像处理，可获得横断、冠状和矢状3个断层面的大脑、小脑、神经基底核团和脑干的影像，即可得到局部脑血流灌注图像，可以进行相对的定量分析。

PET也可进行脑血流显像，且分辨率较高，获得的图像质量较好，主要应用于生理或病理情况下脑血流定量研究中，但因其设备和所用的显像剂 （如15O-H2O、13N-NH3·H2O等）价格昂贵，限制了其在临床中的应用。

3 脑血流灌注显像常用显像剂

目前临床与实验研究中常用的SPECT脑血流灌注显像剂主要有：99mTc标记六甲基丙二胺肟 （99mTc-HMPAO）[6]、99mTc标记双半胱乙酯 （99mTc-ECD）[7]、123I标记N-异丙基安非他明（123I-IMP）[8]、133Xe。

99mTc-HMPAO体内分布稳定，1h内脑组织中的放射性变化不大，近期应用99mTc-HMPAO SPECT显像进行的脑功能的研究都取得了预期的结果[6，8-9]。但其体外稳定性差，配置后要求尽快注射，不能超过30min，配置不当或放置时间过长均会导致游离99m过多，影响显像。

123I-IMP有明显的再分布现象，发生在注射后3～5h的延迟相，在24h后可出现明显的再分布，因此4h和24h延迟显像的结果与即刻显像可能是不同的，123I的价格较贵，注射用量受到限制，因而图像质量比不上99mTc标记的示踪剂。

133Xe是以往应用最广泛的定量测定局部脑血流的示踪剂，但由于其空间分辨率差，难以探测颅底病变，且需要另外配置专门的探测系统，使其发展受到限制。

相对于以上示踪剂，99mTc-ECD是一种非常理想的脑显像剂，其体内分布与99mTc-HMPAO相似，再摄取率较高，标记配置方便，放化纯度高，体外稳定性好，配置后可放置6h，脑与头面部软组织的放射性本底低，更容易得到清晰的图像。文献报道大脑内99mTc-ECD活度在1min内达到高峰，并且在接下去的10min内维持在相近水平，示踪剂的血液清除很迅速，5min后血液中的活度即<10%，2h内50%的99mTc-ECD由泌尿系统排泄[10]，而且99mTc-ECD的分布不受性别的影响，年龄也仅会轻微改变99mTc-ECD在某些部位的分布[7]。99mTc-ECD优于99mTc-HMPAO的主要方面在于前者具有更高的大脑摄取率，更清晰的灰、白质对比度及更高效的体内清除率。因此，现在临床常用99mTc-ECD作为脑功能显像的显像剂。

除了上述常用显像剂外，尚有99mTc标记的巯基丙基21，22苯二胺 （99mTc-MPBDA），这是具有我国知识产权的SPECT脑灌注显像剂，目前处于动物实验阶段。小鼠体内生物分布实验表明，99mTc-MPBDA脑初始摄取值为99mTc-HMPAO脑摄取值（2.25%ID/g）的2.13倍。且99mTc-MPBDA具有很好的脑滞留，血液清除半衰期较快，且脑/血比值较高，有利于SPECT脑血流灌注显像。王荣福等[11]的研究结果表明，99mTc-MPBDA用于活体安全可靠，有望成为一种新的脑血流灌注显像剂。

以上均是以[99mTcO]3+核为中心核的配合物，张俊波等[12]在该领域的研究认为，99mTc标记的三水·N-环丁基-二硫代氨基甲酸钠（99mTcN-CBDTC）有较高的初始脑摄取值，有望发展成为一类新型脑灌注显像剂。N3-可以作为末端原子或桥原子和金属离子结合形成稳定的化学键，从而使高价金属离子趋于稳定。鉴于 [99mTc≡N]2+核具有较高的化学稳定性，以及用99mTcN核代替99mTcO核后其配合物的生物分布性能发生了较大的改变，因此研究含99mTcN核的配合物成为寻找新型放射性药物的一条有效途径。

4 研究方法

4.1 脑介入试验

包括了各种生理刺激下对脑功能的研究和病理状态下外界因素（如药物、针灸等）的介入试验，后者又分为负荷试验和疗效评价。

生理刺激包括了特定的精神和心理活动，如视、听、读及做某种机械动作等，大脑对应的功能区被激活，区域血流灌注量增加，通过静息状态与激活状态下脑血流量的对比，可以得出刺激对应大脑的激活区，从而为生理情况下脑功能的定位和评价提供参考[6，13-15]。

脑血流灌注负荷试验，是通过外界因素的介入 （如药物），使具有正常反应能力的脑血管阻力下降、脑血管扩张、局部脑血流增加，而病变血管不具备扩张能力或扩张能力明显降低，从而增加了具有正常反应能力与无应答能力部位的差异，可以对脑血管反应性（Cerebrovascular reactivity，CVR）进行评价，且有助于发现微小的、隐匿性病变[16]。目前临床上主要采用CO2吸入法或乙酰唑胺法来测量CVR，前者需要麻醉机等特殊设备，操作复杂，且不良反应较多，后者操作简便，不良反应较少，因此乙酰唑胺负荷试验脑血流显像，常用于评价局部脑血管储备功能[17-18]。乙酰唑胺是一种强效、可逆性碳酸酐酶抑制剂，可减少CO2从血及脑组织的转移，使血或脑组织中的CO2增加，引起正常脑血管的扩张，血流灌注增加，但是病变血管扩张程度较低或不能扩张，病变区血流灌注仅少量增加甚至减小，增大正常脑区与病变区血流灌注的差异[19]。陈健等[17]和宋利宏等[18]的研究均证实了乙酰唑胺负荷试验在脑血管病变的研究中具有较高的参考价值。但目前国内无乙酰唑胺针剂，因而限制了其临床应用。

疗效评价研究，主要是对患者进行某种治疗措施的干预（如药物、针灸等）[20]，对比治疗前后脑血流量灌注情况，进而对这一治疗措施做出客观的评价。目前该种方法常被应用于脑梗塞等缺血性脑血管疾病的诊断与治疗中。

通过介入试验后的脑血流显像来检测和评价脑血管的储备功能，对脑血管疾病的早期诊断、预后和疗效评价具有重要意义。

4.2 一日法与隔日法

目前对脑功能显像的研究多采用隔日法，即负荷状态与静息状态分别在前后两天进行，以避免前一次放射性摄取对后一次的影响，单次检查时间也相对较短，但整体检查过程较长，且前后两日受检者状态难以把握，对显像效果都有一定影响。2005年刘玉亭等[21]在“口服ACZ脑负荷试验在TIA中的应用”的研究中应用一日法显像，所得结果与先前隔日法结果相近，证明一日法脑功能显像可行性很高。而且一日成像可提高图像前后对比的准确度，缩短检查时间，提高潜在病变的检出率，可对脑血流动力学储备能力进行科学评价。Yamamoto等[15]应用类似方法对吸烟者的脑血流进行研究，也得到了吸烟者全脑血流弥漫性降低的结果，与临床症状相一致，因此可以认为一日法脑功能成像可以在临床研究中广泛应用。

5 图像统计分析

5.1 视觉分析与传统的定量、半定量分析

传统的定量、半定量分析是指勾画感兴趣区（ROI）的直观分析方法，该方法虽然现在仍被应用，但其主观性强、可重复性差的缺点不容忽视[22]。杨仪等[23]用静脉血动脉化替代动脉采血进行脑血流定量研究，得到了比较理想的结果。申良方等[24]、邓豪余等[25]尝试用99mTc-HMPAO SPECT进行非采血的脑血流定量研究，取得较满意的结果，但其方法较复杂，必须多次注射放射性示踪剂。多种定量分析方法都显示了方法学的繁琐，难以在常规工作中应用。早有研究证实，在正常人和单侧rCBF异常者中测定两侧对称部位比值是合适的，而双侧病灶则应用病灶与小脑的比值 （有小脑异常者除外）较好[26]。这是因为小脑部位的计数值相对比较恒定，且在SPECT显像的病例中，有小脑异常的几率相对较少。当然，没有一种参考区能适应所有疾病的分析，应当根据具体情况进行分析应用。

5.2 统计参数图（SPM）

SPM是指对脑功能图像构造统计参数图并进行统计分析的过程，目的是通过对脑功能显像数据进行统计分析从而得出有普遍意义的结论[27]。在脑血流的分析方法中，ROI法被广泛应用在对大脑特定区域的分析中，如基底节、大脑各皮质等，但是许多其他部位未被仔细分析，而且ROI的获得很大程度上依赖人的主观性，重复性差，容易导致偏倚。现在，SPM已经成为国外脑功能显像研究领域的金标准。它不是在图像最后显示时对脑功能图像进行处理，而是直接对原始数据进行统计分析，是基于体素对体素的立体空间分析，可以避免主观性，并符合数据驱动分析的原理，现在主要应用于功能性神经图像的分析[28-30]。然而SPM对于不同脑组织结构的标准化处理是基于纯粹的数字化函数，其结果具有更大程度的位移偏差，因而对于严重脑萎缩的图像分析不能进行完全的位置校正[31]。

5.3 NEUROSTAT

与SPM相类似的软件包，可以根据自带的解剖学模板对原始脑功能显像数据进行体素的立体空间分析，与SPM不同的是，NEUROSTAT规则系统对不同脑组织结构的标准化处理是依据脑皮质投射神经纤维的方向进行的，这一规则使NEUROSTAT在萎缩脑组织中的应用比SPM更具有优势[31]，因此常可用于主要人群为年龄较大的老年人的神经功能研究中。

5.4 easy Z-score inaging system（eZIS）

是一种基于SPM和3D-SSP[32]的SPECT脑血流灌注显像自动化诊断的统计分析方法，可以简便、客观的研究局部脑血流量。它具有与SPM相同的归一化与平滑过程，而且通过共享标准数据库，其图像转换功能使得没有对照组的统计分析成为可能。eZIS在提供三维定位信息方面更具有优势，而且可以对SPM结果中的ROI的Z-score值进行自动化分析。目前，SPECT影像的eZIS分析因其优越的视觉对比度被临床用于阿尔茨海默病（AD）的早期诊断[33-34]。Waragai等[35]用eZIS对SPECT影像分析的研究中认为，eZIS应用于神经变性疾病的早期诊断简便可行，且不受医院、设备等因素的限制。

在目前的临床和科研工作中，SPECT脑血流灌注显像得到越来越多的应用及认可，临床工作中主要是应用99mTc-ECD SPECT脑显像对脑缺血性疾病的早期发现及辅助诊断，科研工作则主要集中在对脑血管性疾病的治疗评价、生理或病变功能区定位等方面。笔者认为，应用99mTc-ECD SPECT脑血流灌注显像对脑血管性疾病，尤其是脑缺血性疾病的早期发现、早期诊断有着重要的指导意义，可以更加广泛地应用于临床检查中，而且在区域化脑功能的定位研究中，又是不可或缺的辅助项目。随着临床及研究的不断深入，SPECT脑血流灌注显像方法一定会为脑功能的研究作出更大的贡献。

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