马丽杰

ACEI在糖尿病肾病中的应用

马丽杰

糖尿病是代谢性疾病，可以累及全身各个系统，导致大血管及微血管的损伤，糖尿病的发病率逐年升高，已成为严重威胁人类生命健康的疾病。

ACEI；糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的并发症，主要表现为蛋白尿、水肿、肾功能进行性减退和衰竭，是糖尿病患者致残和致死的主要原因之一。有30%～50%的1型糖尿病和5%～10%的2型糖尿病患者伴有明显的DN，其中约1/3的患者将进一步发展为终末期肾病（ESRD）[1]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对血管紧张素转换酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，减慢有扩张血管作用的缓激肽的降解，促进前列腺素的释放，可能有调节血管舒缩中枢作用和直接扩血管作用，有效减慢糖尿病患者肾功能的衰退，其代谢不良反应较少。自1981年用于临床以来，发展很快，新的作用机制发现越来越多，临床扩展用于多种疾病也有较好的疗效，已被美国糖尿病学会（ADA）和中华医学会糖尿病分会制定的中国2型糖尿病防治指南（2007版）推荐为糖尿病肾病治疗的首选药物，即使血压正常，亦应该使用。现就ACEI在糖尿病肾病中的治疗做如下综述。

1 糖尿病肾病的形成机制

糖尿病肾病（DN）发病机制复杂，高血糖引发的肾脏血流动力学改变触发肾素-血管紧张素系统（RAS）激活从而引起肾脏的一系列损伤是其发病基础，目前认为肾脏局部RAS的激活，可能在DN的发生、发展中起更重要的作用。

1.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）

RAS系统由肾素（renin）、血管紧张素原（AGT）、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素（Ang）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及其1、2型受体等组成，长期以来一直作为一种全身性的激素系统为人们所认识，后来的研究证实在人体的心脏、肾脏、神经组织内含有局部的RAS，以自分泌、旁分泌的形式发挥作用。肾脏近球细胞合成释放肾素，水解肝脏合成的血管紧张素原产生AngⅠ，后者在肺循环经血管紧张素转换酶作用下水解成为AngⅡ，AngⅡ受到血浆或组织中的血管紧张素酶A的作用成为AngⅢ。AngⅡ和AngⅢ与血管、平滑肌、肾上腺皮质及其他组织中的Ang受体（AT1和AT2）结合，产生各种生理效应[2]。

1.2 糖尿病肾病发病机制

人类肾小球、系膜细胞只含有AT1受体而无AT2受体，AngⅡ通过与AT1受体结合发挥一系列致病作用：即通过血流动力学和非血流动力学效应致肾小球硬化及间质纤维化。AngⅡ激活AT1受体后具有选择性收缩出球小动脉致肾内跨膜压增高的作用，肾小球内压力增高，肾小球系膜细胞及内皮细胞增生，还可以独立于血压的作用导致肾小球血管平滑肌细胞肥厚增生，可促进硫酸肝素糖蛋白转运，降低基底膜滤过屏障负电荷和提高内皮细胞通透性，协同使尿蛋白排出增加；AngⅡ还可以刺激转化生长因子β（TGF-β）等生长因子产生，可通过对足细胞损伤，促使尿蛋白排出；AngⅡ还可以通过细胞凋亡机制诱导小管萎缩，参与肾脏病变。

早期糖尿病肾病有效干预可能逆转肾脏病变，一旦出现蛋白尿，病变难以逆转，如未有效治疗最终将进展为终末期肾病，所以早期有效的治疗是延缓DN进展为ESRD的关键。

2 ACEI的药理作用

1981年第一个口服有效的血管紧张素转换酶抑制剂——卡托普利被批准应用。目前，ACEI已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全、高血压肾病、糖尿病肾病等疾病的重要药物。在防治DN方面，已被美国糖尿病学会（ADA）和中华医学会糖尿病分会制定的中国2型糖尿病防治指南（2007版）推荐为糖尿病肾病治疗的首选药物，即使血压正常，亦应该使用[3,4]。

2.1 ACEI的作用机制

ACEI的作用机制：①抑制AngⅡ的形成以及局部的AngⅡ合成减少，抑制醛固酮、内皮素与其他血管活性物质的释放。②减少血管舒素缓激肽（BK）降解，使激肽和前列腺素类增加，促使血管扩张，血压下降。③抑制交感神经递质释放的作用。通过减少AngⅡ作用于神经末梢的突触前膜释放去甲肾上腺素，降低交感神经对心血管的张力，加强副交感神经的张力。④通过抗氧化与自由基清除作用，机制未明，故其临床意义尚未肯定[5]。

2.2 ACEI保护糖尿病肾病机制

ACEI保护糖尿病肾病机制可能为：有效降低系统高血压外减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用；降低血压，降低肾小球囊内压力；相对扩张肾小球出球小动脉，进一步降低肾小球内压力；抑制肾脏局部AngⅡ的产生和其介质的促系膜细胞生长增殖作用；抑制肾组织细胞因子如内皮素和TGF-β等基因表达，减轻肾小球硬化；改善肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿，从而在血流动力学效应和非血流动力学效应两方面起到肾脏保护作用。而有部分效应与降压作用无关，故适用于合并高血压或无高血压的DN患者。

因此，ACEI可以减缓血压正常或高血压的1型糖尿病患者的肾病进程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保护并避免肾功能恶化，且这种作用不依赖降压作用。研究发现，ACEI可以不依赖血压降低而减少蛋白尿，作用优于其他抗高血压药物。ACEI减少蛋白排泄的作用可以保护肾脏免受因蛋白重吸收引起肾小管超负荷所致的促炎性反应。此外还能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变，对中枢神经和植物神经功能没有影响。

2.3 不良反应及预防

ACEI的不良反应包括：①低血压：RAS高度激活的患者可能出现低血压而致“首剂现象”，宜从极小剂量开始，并密切监视，服药后坐位或平卧休息半小时。②肾功能恶化：多见于严重HF患者，应用时减少利尿剂剂量并采用低剂量ACEI，同时严密监测血浆肌酸酐和脲。③高血钾：肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其是HF合并糖尿病时容易发生高血钾，如血钾≥5.5mmol/L，应停用ACEI。④咳嗽：其特点为刺激性干咳，我国患者发生较多，通常出现在应用1个月内，在停用后1～2周消失，再次应用后几天内再次出现，如咳嗽严重，应停用ACEI并选择其他药物（如ARB）。⑤血管性水肿：较罕见，由于可能有生命危险，因此临床上一旦疑为血管神经性水肿，患者应当终生避免应用任何一种ACEI，亦应谨慎选择ARB。⑥其他：中性粒细胞减少、皮疹、味觉减退与黏膜溃疡等，均少见[6]。

3 联合用药

2008年4月，历时5年多的ONTARGET研究结果公布，此前，国际上对ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联合治疗多持赞同观点，主要理论依据是ACEI和ARB联合治疗可以改变全身和肾小球血流动力学，更完全地阻断血管紧张素Ⅱ的作用，ARB使AT1受体全失活，ACEI减少血管紧张素Ⅱ结合到AT1和AT2受体的数量，AT1和AT2受体同时被抑制，有效的阻止了单核细胞浸润、NF-κB的激活、前炎性基因的过多表达，从而发挥了降低蛋白尿的作用。在此基础上，国内外学者做了大量的前期实验，这些实验基本为小样本研究且随访期短，不足以证明ACEI和ARB联合治疗具有独立于降压作用以外的肾保护作用，需要进一步评价。而ONTARGET研究证明在心血管病、糖尿病高危患者，ACEI与ARB联合治疗明显增加了肾功能损害危险，且无额外的获益。因此，ACEI与ARB联合使用应当慎重[7,8]。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对血管紧张素转换酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，减慢有扩血管作用的缓激肽的降解，促进前列腺素的释放，可能有调节血管舒缩中枢作用和直接扩血管作用，有效的降低血压，减慢高血压和糖尿病患者肾功能的衰退，其代谢不良反应较少。自1981年用于临床以来，发展很快，新的作用机制发现越来越多，临床扩展用于多种疾病也有较好的疗效，已被多个欧美权威学会的指南明确推荐为高血压和（或）糖尿病肾病及慢性心功能不全的首选治疗及保护肾脏的药物。因此，临床上糖尿病伴有微量蛋白尿或大量蛋白尿、高血压的患者应尽早使用ACEI类药物并有效预防不良反应的发生。

[1]刘志红,黎磊石.探索糖尿病肾病防治的新途径[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2002,11(1):1-2.

[2]郑芬萍,李红.血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系[J].国外医学(内分泌学分册),2002,22(1):19.

[3]Arauz-Pacheco C,Parrott MA,Raskin P.Treatment of hypertension in adults with diabetes[J].Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S80-S82.

[4]中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(2):21-23.

[5]陈修.心血管药理学[M].2版.北京:人民卫生出版社,1997:225.

[6]刘显伦,肖庆贵.ACEI的临床应用及注意事项[J].医药创新研究,2007,4(8):115.

[7]Teo K,Yusuf S,Sleight P,et al.Rationale,design,and baseline characteristics of 2 large,simple,randomized trials evaluating telmisartan,ramipril,and their combination in high risk patients:the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint trial/ Telmisartan Randomized Assessment study in ACEI ntolerant Subjects with Cardiovascular disease (ONTARGET/TRANSCEND) trial[J].Am Heart J,2004,148(1):52-61.

[8]The ONTARGET Investigators.Telmisartan,ramipril,or both in patients at high risk for vascular events[J].N Engl J Med,2008,358(15):1547-1559.

R587.1

A

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论 著