杨小玲,王 珊,张卫红

(咸阳师范学院 化学与化工学院,陕西 咸阳 712000)

近年来生物降解性高分子材料的研究日渐受到重视,尤其是医用生物降解材料的研究及在应用中已经取得了很大成果。聚乳酸(PLA)是一种重要的脂肪族聚酯类生物降解材料,无毒、无刺激,具有良好的生物相容性,在生物医学领域被广泛用作组织工程、人体器官、药物控制释放、仿生智能等材料。然而,PLA存在不少缺陷,比如性脆、耐冲击性差、在自然条件下降解速率较慢、与软组织的相容性差、合成过程较为复杂造成产品价位高等,不利于PLA的广泛应用。因此,对PLA进行改性制备PLA基生物降解性高分子材料成为高分子材料研发的热点。PLA改性方法主要有物理改性:如填充、增塑、共混;化学改性:如嵌段共聚、接枝共聚;以及目前正在研究的新方法:反应性共混。所谓PLA基生物降解性高分子材料是泛指其组成中含有PLA及其衍生化合物,包括PLA基共聚物及PLA基共混材料。本文对PLA基生物降解材料开发应用方面的最新研究进展进行综述。

1 PLA共聚物及其在医药领域的应用

PLA共聚物主要有:嵌段共聚物和接枝共聚物。嵌段共聚物,乳酸单体与1种或2种及以上其它单体分别形成均聚长链段并在主链上间隔排列形成的共聚物,通过加入扩链剂、偶联剂等得到高分子的多嵌段共聚物,如在扩链剂HDI的作用下,利用PBAT与PLA之间的扩链反应,向PLA的分子链中引入长的亚甲基链和苯环单元,制备PLA/PBAT多嵌段共聚物[1]。接枝共聚物,由PLA和其它单体经接枝共聚而形成的共聚物,兼有主链和支链的性能,如淀粉接枝PLA共聚物,是丙交酯(乳酸二聚体)在催化剂作用下发生原位开环聚合形成以淀粉为主链聚乳酸为侧链的接枝共聚物。

1.1 PLA共聚物作为组织工程支架材料

组织工程支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的材料,要求具有良好的细胞相容性。以PLA为代表的聚酯类生物降解材料是目前组织工程研究中最常用的移植细胞的支架材料之一。但是疏水性的PLA表面会产生非特异性吸附,引起的低细胞亲和性成为制约其作为理想组织工程支架材料的主要障碍之一。因此,对PLA必须进行改性。常见的PLA亲水性改性材料有聚乙二醇(PEG)[2]、聚乙烯醇(PVA)[3]、葡聚糖(dextran)[4]、壳聚糖(chitosan)等,可与乳酸共聚的还有磷酸酯[5]、聚醚[6]、酸酐、葡萄糖、淀粉等。甘油磷脂胆碱有良好的生物相容性和生物降解性,王立坚等[7]研究了从蛋黄中提取的天然甘油磷脂胆碱作为侧链引入到PLA结构中,获得了可完全降解的侧链型磷脂高分子材料,采用1H-NMR、FT-IR确证在聚合物结构中引入了生物功能基团磷脂胆碱,通过1H-NMR和GPC测定相对分子质量(Mr)及其分布,研究了反应时间和温度对聚合物 Mr和产率的影响,聚合物产率达80%以上。将磷脂引入PLA链段中得到可全降解的、生物相容性好的磷脂高分子,这一新的思路可以用于合成一系列新型的药物载体和组织工程支架材料。

淀粉是一种天然多糖高分子,分子中有大量羟基,具有良好生物相容性、生物降解性。PLA极性很小,为疏水性物质,二者的结构和极性相差悬殊。但是由于其葡萄糖六环上含有具有化学活性的羟基,所以可与PLA的端羧基发生接枝,既有多糖化合物的分子间作用力和反应性,又有合成高分子的机械和生物作用稳定性和线形链展开能力,二者接枝形成的共聚物既可以改善与软组织的相容性,又能降低产品合成成本,也可制备成具有优异性能可降解的地膜和塑料等。龚晴霞、涂克华等[8-9]先利用自由基引发剂(AIBN)引发PLA大单体对丙烯酰氧基淀粉的接枝反应,制备得到了以可生物降解的疏水性PLA为接枝链的淀粉改性共聚物,还发现淀粉与PLA在温和条件下可以进行原位熔融共聚反应。淀粉接枝PLA共聚物是一类新型的高分子材料,既有多糖化合物的分子间作用力与反应性,又有合成高分子的力学与生物作用稳定性和线性链展开能力,不仅可以作为共混材料的增容剂还可以单独用于生物医药材料。

壳聚糖也是一种天然多糖类高分子,分子中具有活性羟基和氨基,在溶液中可结合质子带正电荷,具有良好生物相容性,目前被广泛用于生物医学材料,特别是作为组织工程支架材料。施云峰等[10]先对壳聚糖进行改性,得到2-邻苯二甲酰基-6-O-三苯甲基壳聚糖,再与丙交酯共聚得到改性壳聚糖与PLA的共聚物,然后脱保护基得到6-O-三苯甲基壳聚糖/PLA共聚物。热分析测试表明,共聚物具有不同于PLA的热特性,熔点152.8℃,接触角测试结果表明,共聚物具有较好的亲水性,有较PLA及壳聚糖更为优良的性能,可作为组织工程支架材料。

聚对二氧环己酮(PPDO)属于脂肪族聚酯,具有良好生物相容性和生物降解性,但PPDO溶解性差,将对二氧环己酮(PDO)和乳酸进行共聚,则能结合PPDO的柔韧性和PLA的高强度,改善PPDO的溶解性。李斌等[11]用L-乳酸与PDO共聚,用偶联法合成了PPDO与PLA的多嵌段共聚物(PPDOPLA),对PPDO-PLA多嵌段共聚物拉伸性能测试结果显示,随PLA含量的增加,共聚产物拉伸强度和断裂伸长率与PLA均聚物相比均有较大程度的提高。

1.2 PLA共聚物载药微球

通过高分子包埋制备成载药微球或微囊的目的是为了提高药物的吸收程度、靶向性、保护药物、药物在体内的半衰期及溶解度等。不同粒径微球靶向部位不同,如5μm以下的微球易达肝、脾脏,粒径在7～10μm的微球可被肺摄取,大于12μm的微球用于癌变部位的动脉血管。

由于PLA强疏水性导致PLA载药微球存在与水溶性蛋白结合力低、口服后因与黏膜黏附性差而持续作用时间短、生物利用度低等不足。因此,PLA共聚物的开发应用弥补了PLA在医药领域的不足,如药物释放系统[12-13],组织工程支架材料[14]。周绍兵等[15]将亲水性的PEG通过丙交酯开环聚合方法引入到PLA链中,将得到的亲水亲油性聚合物PEGPLA(PELA)作为载体材料,人血清白蛋白(HAS)为模型蛋白,采用溶剂挥发法双乳液体系制备蛋白微球,很大程度的避免蛋白类水溶性药物与有机溶剂直接接触,在释放过程中可避免直接与微球内部的酸性微环境接触,使得蛋白类水溶性药物的生物活性能保持更长时间。人工血液的研究日益受到关注,通过将动物血红蛋白包埋,可延长其半衰期。Meng等[16]采用复乳法以PELA共聚物包埋牛血红蛋白,当共聚物中PEG Mr为2 000时,血红蛋白的包埋率达到 90%以上,而用PLA为膜材的包埋率仅有7.9%。由于将亲水性的大分子质粒DNA包裹于疏水性的PLA纳米粒中会存在一定的困难。邹伟伟等[17]通过采用纳米粒沉淀法制备了粒径较小,正电荷适中的阳离子PLA-PEG纳米粒,改善了PLA的疏水性,能够高效的结合DNA且成功的转染Hela细胞。

PLA-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球由于具有较好的生物相容性和生物可降解性,是目前应用和研究最广泛的药物载体材料之一。Wang等[18]用PLGA采用复乳法包埋质粒DNA疫苗,PLGA微囊能保护质粒DNA不受脱氧核糖核酸酶(DeoxyribonucleaseⅠDNaseⅠ)的降解。但是PLGA是一种酸性膜材,给药后对所包埋药物的稳定性造成不利影响,尤其是蛋白质药物。为解决此问题,Kang等[19]尝试通过添加不溶性的碱性物质来保护蛋白质药物的稳定性,发现使用Mg(OH)2后牛血清白蛋白(BSA)药物的不溶物明显减少,即药物稳定性得到提高。Muller等[20]在PLGA微球的表面制备了聚赖氨酸-聚乙二醇乙二酸(PLL-g-PEG)涂层,该涂层较强的抵制蛋白质吸收的特性,提高了药物的稳定性,从而使微球的靶向性给药的作用更加显著。

陈志奎等[21]采用复乳-溶剂挥发法制备了肿瘤内注射用眼镜蛇毒细胞毒素-聚乳酸/羟基乙酸微球,具有较高包封率,良好缓释效果,保持了眼镜蛇毒细胞毒素完整的生物学活性,通过超声引导肿瘤组织内注射,可望提高肿瘤局部的药物浓度,减少全身毒副作用,具有一定的应用前景。

磁性材料因其独特的磁学特性,在生物医学领域尤其是在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。熊雷等[22]用PVP-b-PLA包裹纳米Fe3O4,利用PLA的末端羟基可以进行功能化,如接载药物或靶向试剂等,通过PLA的降解,可以将药物或靶向试剂进行有效释放。Gómez-Lopera等[23]利用复乳法制得了粒径为(0.16±0.06)μm的磁性PLA(PDLLA)载药微球。因此,该类共聚物修饰的Fe3O4磁性纳米粒子有望在药物控制释放、磁控靶向药物传递以及肿瘤磁过热治疗等生物医药领域得到应用。

仁杰等[24]以两亲性物质PLA-PEG为载体材料,采用非溶剂引起相分离的方法,制备了PLA-PEG/Fe3O4磁性复合微球,微球饱和磁化强度为6.8×10-3A/(m2·g),表现出较好的磁响应性和悬浮稳定性,符合作为磁性靶向载体的基本要求。

就目前的研究状况而言,磁性PLA微球的研究仍停留在近微米级的水平,具有易沉淀、粒径分布宽、磁响应性不好等缺点,磁性纳米级微球在生物工程、基因药物等前沿领域具有巨大的应用潜力,但在推广应用上存在一定风险,其中一个关键问题是生物相容性,一般的高分子材料在与血液接触时都会在其表面形成血栓。从对凝血机理、血栓形成过程的分析可知,要阻止在高分子材料表面上形成血栓,就应减小聚合物表面与血液成分之间的相互作用。通过共价键连接的方法引入血栓阻止剂或溶解剂来修饰磁性微球表面,可以阻止血栓形成。

2 PLA基共混材料

2.1 PLA物理共混

通过物理共混的方法,在PLA中加入生物降解性高分子如淀粉、PEG,或无机填料如羟基磷灰石和蒙脱土等,达到增强增韧的目的,物理改性方法经济、简便易行。

PLA在骨组织工程的研究中表现出良好的骨修复作用,但同时也表现出强度不足,酸性降解物不利于骨细胞生长等弱点。羟基磷灰石(HA)是天然骨组织的重要组成部分,因其良好的骨传导性和骨诱导作用常被用作骨替代材料。但其机械性能不佳,脆性大,对负荷承载性差,不能完全适于骨组织复原的要求。将HA与PLA复合,有助于提高材料的骨结合能力和生物相容性。

但是,HA/PLA复合材料的机械强度尚不理想,尤其不能满足大块骨段固定强度的要求。用炭纤维CF增强HA/PLA复合材料能够显著提高复合材料的力学性能,满足作为骨折内固定材料所需的力学强度。沈烈等[25-26]采用溶液共混法用炭纤维增强复合材料的方法,制备了CF增强HA/PLA三元复合生物材料。该复合材料既可提高力学性能,又可保持HA/PLA的优点,有望成为既具有生物活性、又具有可吸收性和降解性的高强度骨折内固定材料。

Niels等[27]研究一种新型生物降解高分子材料共混物PLLA/聚(4-羟基丁酸酯)(PLLA/P4HB),PLLA/P4HB聚合物能够满足迅速扩张血管支架干预的成功实施,而且具有良好的机械性能,适合广泛的血管和非血管支架应用。

2.2 反应性增容共混

聚乳酸基共混材料一般存在最主要的问题是界面相容性差。目前,改进共混复合材料相容性的方法主要有两种[28-29]:①引入第三相,减少界面能量,促进扩散,提高共混材料两相间的粘合力;②反应性增容,即通过聚合物带有的反应性官能团或加入小分子引发剂或催化剂的第三种成分,在熔融状态下促进两相的化学反应,原位生成接枝或嵌段共聚物作为增容剂增容共混物。接枝改性增容剂增容,即先制备高Mr的接枝共聚物作为增容剂,再与另一组分熔融共混实现原位增容。此法需单独制备接枝共聚物,可以通过改变反应条件控制接枝反应过程,从而得到较为满意的结果,也可以灵活地选用合适接枝方法制备接枝物。

PLA与淀粉的共混物是一种全生物降解性高分子材料,受到研究者的广泛兴趣,但是由于疏水性的PLA与亲水性的淀粉之间的界面结合力太弱,即两者相容性较差[30],难以通过简单的直接共混得到具有良好物理性能的材料。因此通常采用引入增容剂来改善PLA和淀粉共混的相容性[31]。李勇锋等[32]以钛酸四丁酯[Ti(OBu)4]为偶联剂制备了PLA/钛酸四丁酯/淀粉的共混材料,淀粉与PLA的相容性得到改善,同时提高了共混材料的韧性和柔性。涂克华等[33]研究了淀粉PLA共混体系的相容性,发现淀粉-PLA接枝共聚物可有效地增加淀粉与PLA的相容性,从而提高共混体系的耐水性和力学性能。接技共聚物改进了PLA/淀粉共混复合材料的相间混溶性,增强了相间的作用力,其性能优于简单的机械共混材料。

共混材料除了满足增强增韧PLA基体的作用,另一个重要作用是改善非降解材料的降解性,即通过共混改变非降解材料分子结构在体系中的分布,破坏链段。沈一丁等[34]将热塑性淀粉(TPS)与PEG、PLA共混后,采用溶剂蒸发法制备出完全生物降解的PEG改性淀粉/PLA薄膜(SPLA)。PEG可以改善SPLA薄膜的相容性,当PLA含量≤20%时,共混物各组分间有较好的相容性。SPLA膜的玻璃化转变温度低于淀粉和PLA,XRD显示共混膜中淀粉和PLA的颗粒结晶结构均受到破坏。在自然条件下,PET材料的降解率通常很小,通过溶液共混法制备PET/PLA复合材料,PLA的加入促进了PET材料的生物降解性。PET/PLA共混物组成为9∶1时降解率较高,这可能是由于PET和PLA均是半结晶的聚合物,随着PLA加入量的增加,两者共混后无定形区域增加,促进了共混物的降解[35]。

聚酸酐是一类新型的生物医用高分子材料,不仅具有优良的生物相容性,而且具有独特的生物降解性,在医学领域,特别是药物控释方面正得到越来越多的应用。但由于通常不能合成出高Mr的聚酸酐,因此聚酸酐难以直接作为药膜的基体材料。为了解决这个问题,将聚酸酐和另一种成膜性能良好的聚酯PLA共混,用三氯甲烷和二氯甲烷作溶剂,采用溶剂蒸发法得到了成膜性能良好的生物降解性聚癸二酸酐PLA共混薄膜,降解实验结果表明在降解过程中,聚癸二酸酐首先发生降解,并能在3 d内降解大部分[36]。

3 结 语

不同的用途需要选择不同的材料,研究不同的PLA基共聚物的制备方法。组织工程支架的应用要求材料具有可降解性、生物相容性和良好的细胞亲和性。药物载体要求材料有良好的生物相容性、低毒性、较好的粒径分布等,包埋药物的关键问题是如何制备粒径均一的微球,因为微球的大小直接影响到微球在体内的分布。药物的释放速率可以通过选择不同Mr、不同光学活性的乳酸共聚物,PLA混合材料成分予以调节。包埋细胞制备人工器官的关键是要解决植入体在体内的生物相容性。因此,原料来源上从天然高分子和合成高分子选择合适的材料,扩大天然高分子的用途,如果皮、秸秆等废弃的高分子物质;在改进技术上要加大对PLA基共聚物合成方法和PLA基生物降解性共混材料的相容性、降解机理和药物缓释性能研究。

近日由中国科学院长春应用化学研究所与威海威高集团成功开发出PLA基生物降解型一次性医用注射器,填补了国内外空白。选用与PLA相容性好的韧性生物降解材料,对PLA进行增韧改性,解决了PLA质脆,注塑成型困难及颜色发黄等问题。通过反复改进模具,优化成型工艺,成功制备了PLA基生物降解型一次性医用注射器。与传统的聚丙烯基注射器相比,除具有环保及避免被非法回收利用的交叉感染问题等优点外,PLA基生物降解型一次性医用注射器透明性、生物相容性、尺寸稳定性更优良,外观更好。

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