徐怀东，李雪梅

(中国人民解放军北京军区石家庄药材供应站，河北 石家庄 050082)

3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂即他汀类药物是治疗高胆固醇血症最有效的药物。目前，阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀6种他汀类药物的药效已明确，而匹伐他汀和瑞苏伐他汀两种新的制剂正在接受临床研究。瑞苏伐他汀是一种新型、高效的防治冠心病的他汀类药物[1-2]，于2003年8月在美国经食品与药物管理局(FDA)批准上市，成为第7个上市的他汀类药物。现将其国内外临床研究资料综述如下，供临床参考。

1 药理学基础

1.1 作用机制[3]

他汀类药物的作用机制主要是抑制胆固醇的生物合成。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变成甲基二羟戊酸，这是胆固醇生物合成的一个限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂结构式中的开环酸部分与HMG-CoA还原酶极为相似，对该酶有特异性竞争性抑制作用，能有效地抑制胆固醇在体内的生物合成。HMG-CoA还原酶抑制剂可促进机体清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。与肝细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体结合是从循环中清除LDL-C的主要途径，而LDL受体合成速率与肝细胞内胆固醇量成反比。HMG-CoA还原酶抑制剂能使肝细胞内胆固醇含量下降，从而刺激细胞表面LDL受体合成加速，使LDL受体表达的数量增加。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂还通过抑制胆固醇的合成，干扰脂蛋白的生成，从而降低了血浆LDL-C的水平;还能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平，有利于冠心病的预防。

1.2 酶抑制活性和半数抑制浓度(IC50)

瑞苏伐他汀与HMG-CoA还原酶激活位点的亲和力是HMG-CoA的4倍多，因此，当停用瑞苏伐他汀时，酶活性的恢复也非常缓慢。对大鼠肝细胞胆固醇生物合成的抑制试验表明，与目前的其他他汀类药物相比，瑞苏伐他汀 IC50最低，仅为0.3，故抑制作用最强[4]，而阿伐他汀为0.82，西立伐他汀为2.5，氟伐他汀为4.8，普伐他汀为5.0，辛伐他汀为5.2。

1.3 脂溶性

与当前其他HMG-CoA还原酶抑制剂相比，瑞苏伐他汀脂溶性较低(普伐他汀除外)，不易通过细胞膜表面的被动转运通道进入非肝组织的细胞。但瑞苏伐他汀在肝细胞为主动吸收，细胞中的药物浓度不受脂溶性大小的影响，因此在肝脏中有较高的浓度。脂溶性对肌肉的安全性构成了潜在的临床危险。普伐他汀亲水性最强，横纹肌溶解发病率较小。脂溶性最强的西立伐他汀，抑制血管平滑肌增殖的能力也最强，横纹肌溶解的发病率也最高，因而其制药商自愿将药物从市场上撤出。由以上可推测，瑞苏伐他汀应有较小的横纹肌溶解发病率[5]。

2 药代动力学特点

2.1 吸收

瑞苏伐他汀的口服生物利用度为20%，与普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀相似，且高于洛伐他汀和辛伐他汀(根据阿斯特拉利康药厂的数据)。西立伐他汀的生物利用度为60%，可能是由于其与肝外组织的高结合性，也可能与其肌肉毒性较高有关。瑞苏伐他汀单次服药20 mg后5 h(tmax)可达到血浆峰浓度(Cmax)6.1 ng/mL;重复给药20 mg 3 h后，Cmax可达9.7 ng/mL的稳态浓度。食物可使瑞苏伐他汀的吸收速率降低20%，但吸收程度不受影响。服用瑞苏伐他汀时需要低纤维饮食，以增加其在体内的吸收。

2.2 分布

稳定状态下，瑞苏伐他汀的平均分布容积为134 L，血浆蛋白结合率为88%。所有他汀类药物的血浆蛋白结合率都大于95%，而普伐他汀约为50%。Davidson[6]指出，瑞苏伐他汀是具有肝细胞选择性、相对亲水性的药物，很少经过细胞色素P450 3A4途径代谢。

2.3 代谢

Davidson[6]指出，辛伐他汀和阿托伐他汀均通过P450 3A4的途径代谢，瑞苏伐他汀缺乏经CYP450途径的代谢，P450 3A4的抑制剂红霉素与其合用对其药代动力学的影响较小。在许多细胞色素酶中，CYP2C9可能是唯一影响瑞苏伐他汀代谢的酶。其他研究显示，在药代动力学上未见瑞苏伐他汀与非诺贝特有药代动力学方面的相互作用，只是发现其与伊曲康唑间有微小的相互作用且无临床显著性。

2.4 消除

瑞苏伐他汀主要是经由粪便排泄(90%)。大约72%被吸收的瑞苏伐他汀经由胆汁分泌，而28%经由肾排泄。瑞苏伐他汀的血浆清除半衰期大约在20 h[6]。

3 调脂作用特点

3.1 对健康志愿者血脂的影响

Martin等[7]在观察药代动力学的同时还进行了药效学评价，结果在早晨或晚上每天1次服用瑞苏伐他汀10 mg后，血清LDL-C均明显降低，14 d后血清LDL-C浓度与基础值相比，早、晚给药组分别平均减少为41.3%和44.2%;血清中的总胆固醇(TC，-30.9%和-31.8%)、甘油三酯(TG，-17.1%和-22.7%)、载脂蛋白 A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ，-6.0%和-3.4%)和载脂蛋白 B(ApoB，-32.4%和-35.3%)浓度的降低值都很接近;血清中HDL-C浓度早晨服药后较晚上降低得更多，分别为-9.6%和-4.9%。LDL-C，TC，TG，ApoB从基线的降低与瑞苏伐他汀效应相一致，而HDL-C和ApoA-Ⅰ的轻度降低是不正常的。

3.2 对高胆固醇血症患者的疗效

Bromn等[8]比较了普伐他汀、辛伐他汀和瑞苏伐他汀降低LDL-C水平的效果。在52周剂量逐渐增加的临床研究中，与辛伐他汀和普伐他汀相比，瑞苏伐他汀降低高胆固醇血症患者LDL-C水平的作用更强，并能改善其他血脂参数水平;可使更多的患者在较低日剂量下达到美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗小组Ⅱ(ATPⅡ)规定的LDL-C标准;所有试验者的耐受程度相似，各试验组间副反应的类型和例次以及整体安全性没有明显差别。

Davidson等[9]比较了瑞苏伐他汀、阿伐他汀对Ⅱa及Ⅱb型高胆固醇血症患者的LDL-C和HLD-C水平的影响。这一随机、双盲、安慰剂对照试验在北美52个研究中心进行，结果显示，瑞苏伐他汀(5 mg和10 mg)治疗组胆固醇患者的HDL-C和ApoA-Ⅰ水平明显提高，LDL-C，TC，TG，ApoB水平及各类脂质比值明显降低，其作用比10mg的阿托伐他汀强。

Paoletti等[10]在一个随机双盲研究中比较了瑞苏伐他汀与普伐他汀、辛伐他汀降低LDL-C的效应。将502例患者(年龄不低于18岁，6.50 mmol/L＞LDL-C≥4.14 mmol/L，TG≤4.52 mmol/L随机分配到瑞苏伐他汀5 mg组(n=120)、瑞苏伐他汀10 mg组(n=115)、普伐他汀20 mg组(n=137)、辛伐他汀 20 mg组(n=130)，治疗12周。结果瑞苏伐他汀5 mg组和10 mg组LDL-C水平分别降低42%～49%，普伐他汀组降低28%，辛伐他汀组降低37%;NCEP ATPⅡ达标者瑞苏伐他汀组明显多于普伐他汀组、辛伐他汀组。

Olsson等[11]对高胆固醇血症患者进行了两个剂量系列的瑞苏伐他汀研究。在第1个研究中，经过6周的饮食控制后，将142例中度高胆固醇血症患者随机双盲地分配到瑞苏伐他汀1，2.5，5，10，20，40 mg组及开放标记的阿托伐他汀40 mg或80 mg组，每天给药1次，共6周;在第2个试验中，引入限度剂量的瑞苏伐他汀，将64例患者随机双盲地分配到安慰剂组、40 mg或80 mg瑞苏伐他汀组(1∶1∶2)，每天给药1次，共6周。将两个试验的资料合并进行脂质效应的分析。与安慰剂组相比，瑞苏伐他汀各剂量组LDL-C水平均明显降低(P＜0.001)，降低的范围由34%(1 mg)到65%(80 mg)，剂量每增加1次，LDL-C水平则进一步降低4.5%;瑞苏伐他汀还可剂量依赖性地降低TC，Apo B，TG水平，升高HDL-C水平，并具有统计学意义。所有的安慰剂与活性药物的不良反应是相似的，未观察到丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶明显升高。

3.3 对高TG患者的治疗

Olsson等[11]还观察到，5～80 mg的瑞苏伐他汀可降低 TG 18% ～40%，降低LDL-C 28% ～45%，提高HDL-C为4% ～18%。这一研究结果与其他高TG患者的有关研究结果一致，证明他汀类药物可降低TG水平，并证明他汀类药物降低LDL-C水平的作用越强，则降低TG水平的能力也越强[12]。

3.4 对糖尿病患者的治疗

在对2型糖尿病和高TG患者进行的18周治疗试验中，与单独服用40 mg瑞苏伐他汀(每日1次)相比，瑞苏伐他汀与非诺贝特联合应用(瑞苏伐他汀10 mg每天1次、非诺贝特67 mg每天3次)可显著降低TG水平，降低的百分比分别为30%和47%;然而，联合用药不能显著性改变LDL-C，TC，HDL-C的水平[13]。

3.5 与烟酸缓释制剂联用

在4组试验[14]中，让患者分别服用40 mg瑞苏伐他汀、2 g烟酸缓释制剂、40 mg瑞苏伐他汀加1 g烟酸缓释制剂或10 mg瑞苏伐他汀加2 g烟酸缓释制剂。单独服用40 mg瑞苏伐他汀组LDLC的降低率为48%，HDL-C的提高率为11%;单独服用烟酸缓释制剂对LDL-C水平没有影响，但可提高HDL-C 12%，降低TG 21%。烟酸缓释制剂可增强40 mg瑞苏伐他汀对HDL-C的升高效应，但对降低LDL-C的作用没有影响。40 mg瑞苏伐他汀加1 g烟酸缓释制剂组LDL-C的降低率为42%，HDL-C的提高率为17%，TG的降低率为39%;与之相比，10 mg瑞苏伐他汀加2 g缓释烟酸组LDL-C的降低率为36%，HDL-C的提高率为24%，TG的降低率为34%。与单独服用瑞苏伐他汀相比，烟酸缓释制剂可显著降低载脂蛋白的水平。烟酸缓释制剂组大约有20%的患者由于皮肤出现红疹而退出试验。

3.6 与消胆胺联用

有人比较了高胆固醇血症患者瑞苏伐他汀单用或联用消胆胺的效果[15]。在研究中，147例患者单独服用80 mg瑞苏伐他汀(每日1次)或瑞苏伐他汀与8 g消胆胺同时服用(每日2次)，6周后联合用药组LDL-C，TC，TG的水平非常明显地降低，但与单用瑞苏伐他汀组相比没有统计学差异。联合用药的耐受程度不如单独用药，主要是因为联合用药产生了更多的消化系统副作用。

4 安全性评价

Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果显示，瑞苏伐他汀与其他他汀类药物的安全性相似，发生频率最高的副作用为咽炎、疼痛、头痛。

5 结语

与当前已知的他汀类药物相比，瑞苏伐他汀对降低LDL-C的水平更有效，还能显著降低TG和提高HDL-C的水平。由于瑞苏伐他汀是一种没有CYP 450代谢途径的亲水性复合物，其安全性高于市场上现有的其他他汀类药物。因此，瑞苏伐他汀将成为内科医生帮助患者达到新NCEP ATPⅢ治疗标准的一种有效治疗手段。

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