辛磊 李兆申

糖尿病与胰腺癌相关性的研究进展

辛磊 李兆申

研究胰腺癌的病因及相关因素并对其进行有效地预防，有重要的临床意义。胰腺癌危险性较高的独立危险因素包括吸烟、进食蔬菜水果减少及各种类型的胰腺炎患者。1833年，Bright首次报道一例出现糖尿病症状的患者伴有无痛性黄疸，6个月后死于胰腺癌。从此，糖尿病和胰腺癌的相关性逐渐成为研究者的关注对象，并在多项研究中得以证明，但对两者的因果关系一直存有争论。本文就近期有关二者相关性的研究进展及临床意义做一综述。

一、糖尿病与胰腺癌相关性的临床研究

众多胰腺癌患者伴有糖代谢紊乱已经被多项研究证实，根据不同的诊断标准，糖尿病患病率有所差异，既往研究得到的患病率多为10%～30%[1-2]，但这些数据多依据病历记录或患者自我回忆，遗漏了部分无症状的糖尿病患者。最近Chari等[3]根据患者实测血糖值和确切的降糖治疗史确定患病率为40.2%，其中9.1%为无临床症状者。

Wang等[4]曾提出：糖尿病既是胰腺癌的危险因素也是胰腺癌的早期表现。现有研究逐渐证实这一观点。早期研究发现，胰腺癌患者糖尿病患病率高于普通人群，糖尿病病史较长患者的比例也明显较高。最早有关二者关系的一篇荟萃分析显示，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，患胰腺癌的相对风险为2.1，其中糖尿病病史5年以上患者的风险为2.0，研究者认为这一结果支持长期糖尿病(long-standing diabetes)作为胰腺癌的危险因素[5]。另一项荟萃分析也显示，糖尿病患者患胰腺癌的相对风险为1.82，其中糖尿病病史大于5年者为1.5，提示长期糖尿病是胰腺癌高危因素之一，但关联性一般[6]。研究者认为，胰腺癌病情进展迅速，不可能在显著影响糖代谢数年后才出现肿瘤相关症状、确立诊断，因此倾向于将糖尿病、尤其是长期糖尿病作为胰腺癌的危险因素。但值得注意的是，第一篇荟萃分析排除了胰腺癌诊断时糖尿病病史小于1年的患者，低估了糖尿病患者、尤其是病史较短者的比例；而第二篇荟萃分析的数据还表明，糖尿病病史较短者(<4年)较病史较长者(≥5年)患胰腺癌的风险增加50%(OR2.1vs. 1.5，P=0.005)，提示糖尿病作为胰腺癌并发症或早期表现的可能[6]。之后多项队列研究也表明，糖尿病病程的不同，患胰腺癌的风险亦不同，以病史较短的新发糖尿病(new-onset diabetes)OR值最高，强烈提示胰腺癌和新发糖尿病之间的因果联系[2,7-8]。最近，Chari等[3]的一项回顾性研究对比胰腺癌患者与非胰腺癌患者的糖尿病患病率及发病时间差异，结果表明，在胰腺癌确诊前60～48个月、48～36个月两个时间段内，病例组与对照组的糖尿病发病率并无显著差异，在胰腺癌确诊前36～24个月、24～12个月、12个月～确诊三个时间段内，对照组糖尿病发生率保持原有水平，而病例组的糖尿病发病率则逐渐增加，显著高于对照组。胰腺癌确诊时，已有40.2%的胰腺癌患者并发糖尿病，而对照组仅为19.2%。胰腺癌患者中新发糖尿病(确诊胰腺癌前24个月内发病)比例达52.3%，远高于对照组的23.6%，提示新发糖尿病是胰腺癌的早期表现。另一项研究纳入512例新诊断的胰腺癌患者为病例组、933例患者为对照组，病例组中糖尿病患者比例为47%，显著高于对照组7%的患病率；此外，74%的病例组糖尿病患者为胰腺癌诊断成立前两年内发病，即新发糖尿病患者，而对照组的这一比例为52%，差异显著[9]。此外，多项研究观察到手术切除胰腺癌肿瘤组织往往可以改善糖代谢。在Pannala等[9]的研究中，30例伴有新发糖尿病的患者行胰十二指肠切除术后，17例(57%)血糖恢复正常，而手术对长期糖尿病患者则无影响。

上述研究多集中于2型糖尿病或未区分糖尿病类型，关于1型糖尿病和妊娠期糖尿病的报道较少。Stevens等[10]的研究显示，1型或年轻发病的糖尿病患者患胰腺癌的相对危险度为2.0，但该研究无法排除年轻发病的患者为2型糖尿病的可能。一项对以色列37 926例妇女的随访显示，妊娠期糖尿病史的妇女患胰腺癌的相对危险度为7.1[11]。

综上所述，目前认为长期糖尿病是胰腺癌的危险因素，但关联性一般；而更为重要的是，胰腺癌早期可导致糖代谢紊乱，新发糖尿病是其早期表现。

二、糖尿病与胰腺癌相关性的基础研究

有关二者相关性的基础研究较多。多项研究支持2型糖尿病参与胰腺癌发病机制，可能的关键环节在于胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ)[12]。Ding等[13]的研究表明，胰岛素通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3 kinase)和上调葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)表达促进胰腺癌细胞生长。此外，胰岛素可以作用于IGF-Ⅰ的结合蛋白，上调IGF-Ⅰ的生物利用度，而实验证明，IGF-Ⅰ显著促进胰腺癌细胞分裂[14]，与胰腺癌有较强的关联性[15]。

近十几年来对胰腺癌引起糖代谢异常的基础研究表明，胰腺癌状态下存在胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。Chari等[16]的另一项研究表明，血糖正常的胰腺癌患者β细胞功能与对照组无显著差别，而胰岛素抵抗则显著增加。在胰腺癌患者中，空腹血糖受损者较血糖正常者的β细胞功能显著降低，但胰岛素抵抗则无明显差异；患糖尿病者较空腹血糖受损者的胰岛素抵抗增加，而β细胞功能相似。Isaksson等[17]的研究表明，与对照组相比，胰腺癌患者的骨骼肌细胞在生理条件的胰岛素浓度下，葡萄糖转运机制和磷脂酰肌醇-3-激酶活性明显受到破坏，但无胰岛素参与，则未表现出这一效应。其他几项研究也表明，胰腺癌条件下骨骼肌糖原合成能力也明显下降[18-19]，胰腺癌细胞条件培养液处理后的肝细胞也表现出类似的糖代谢紊乱。β细胞功能障碍在体外研究和动物实验中得到证实。Ahren等[20]在仓鼠胰腺癌模型中发现葡萄糖刺激下的胰岛素的分泌显著受损。Wang等[21]的研究表明，离体小鼠胰岛在人胰腺癌细胞株PANC1和HPAF条件培养液影响下，胰岛素分泌显著减少。

曾有研究认为，伴有糖尿病的胰腺癌患者其血清胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)浓度显著增高，而IAPP与胰岛素抵抗密切相关，因此研究者推测IAPP分泌增加与胰腺癌患者的糖耐量受损有关。但Katsumichi等[22]对正常胰腺、2型糖尿病患者胰腺和胰腺癌患者胰腺的IAPP表达模式比较后发现，在糖尿病及胰腺癌患者肿瘤区域的标本中，IAPP表达细胞的数量明显降低，在胰腺癌无瘤区域标本的IAPP表达也与正常人相似。这一结果并不支持IAPP对胰腺癌患者糖耐量异常的作用。此外，该研究并没有在胰腺癌内的胰腺组织中发现糖尿病胰腺组织所表现出的特有改变，相反在胰腺癌无瘤区域，胰岛结构和IAPP的表达类似于正常胰腺组织，从病理学角度提示胰腺癌并非由长期糖尿病所致。

三、糖尿病与胰腺癌相关性的临床意义

胰腺癌预后极差，根治性手术是患者获得长期生存的唯一希望，如能早期确诊并行手术治疗(肿瘤≤10 mm)，其5年生存率>50%[23]。但胰腺癌相关症状，如腹痛、乏力、黄疸、体重下降等，特异性差且常出现于疾病晚期，明确诊断时肿瘤往往已经转移，只有<15%的患者可行手术切除[24]。因此如何在无临床症状的人群中筛选胰腺癌患者成为研究的关键点。Chari[25]提出，综合考虑成本-效益，应首先确定胰腺癌高危人群，其次在高危人群中采用影像学或血清学发现早期胰腺癌。

糖尿病与胰腺癌具有临床相关性，是潜在的高危人群。值得注意的是，虽然长期糖尿病是胰腺癌的危险因素之一，但二者关联性并不强，且随糖尿病病程增加相关性降低，再考虑到长期糖尿病患者数目庞大，将其作为干预对象的临床意义不大。而新发糖尿病与胰腺癌的关联性强，是部分胰腺癌患者的早期表现。此外，新发糖尿病与胰腺癌临床诊断的平均间隔为10个月[26]，这一时间窗内发现的胰腺癌多为早期，可行手术切除。因此新发糖尿病被认为是很有潜力的筛选指标。但是，以上研究所定义的新发糖尿病均限于回顾性研究，如何在新诊断的糖尿病患者中鉴别2型糖尿病和胰腺癌相关的新发糖尿病是另一重要问题。Basso等[27]在伴有糖尿病的胰腺癌组织中发现一种包含14个氨基酸的低分子量肽，与S-100A8的N端具有同源性，而在不伴糖尿病的胰腺癌组织及非肿瘤组织中则未发现这一物质；这种物质在体外显著降低肌细胞对葡萄糖的摄取，最终引起高血糖,研究者认为该物质有助于在新发糖尿病患者中筛选胰腺癌。最近，Kolb等[28]的研究显示，胰高血糖素与胰岛素的血清浓度比值在胰腺癌相关糖尿病和普通2型糖尿病患者中差异显著，以7.4 ng/mU作为临界值，敏感度为77% ，特异度为69%，该比值有希望作为从新发糖尿病患者中鉴别胰腺癌患者的生物标记。

目前观点认为，长期糖尿病是胰腺癌较弱的危险因素，而胰腺癌早期可导致糖代谢紊乱。新发糖尿病有望作为胰腺癌早期诊断线索，具有应用前景。值得注意的是，糖尿病患者往往服用降糖药，而最近研究表明，二甲双胍、胰岛素制剂、胰岛素促泌剂的使用与胰腺癌的发生存在密切联系[29]，对糖尿病和胰腺癌相关性的进一步研究应注意综合考虑药物因素。

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2010-04-12)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.06.032

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email:zhsli@81890.net