张俊晶 孟兴凯 李得溪

高脂血症性胰腺炎研究现状

张俊晶 孟兴凯 李得溪

高脂血症性胰腺炎(HLP)，又称高三酰甘油血症性胰腺炎(HTGP)，是高三酰甘油血症(HTG)的严重并发症，甚至是致死性并发症[1]。随着人民生活水平的提高以及饮食结构的改变，HLP发病率呈增高趋势。本文综述HLP研究现状，以期为HLP的基础与临床深入研究提供帮助。

一、HLP的病因及流行病学特点

HLP是由HTG引起的,依据国际糖尿病联盟代谢综合征诊断标准，血清三酰甘油(TG)水平≥1.70 mmol/L就诊断为HTG。HTG分为原发性和继发性，原发性HTG是遗传缺陷所致的脂类代谢过程异常导致，按照Fredrickson′s分类，Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高血脂症患者，如不控制血清TG水平，更易发生急性胰腺炎(AP)[2-3]。其中，Ⅰ型高脂血症，又叫家族性高乳糜微粒血症，为常染色体隐性遗传疾病，常在婴儿期发病，由脂蛋白脂肪酶或载脂蛋白C-Ⅱ功能异常所致。Ⅳ型高脂血症，又叫家族性HTG或家族性联合高脂血症，常发生于成年人，为常染色体显性遗传病。

继发性HTG由后天的原因引起，如糖尿病、过度饮酒、甲状腺功能减退、妊娠和某些增加TG生成或降低TG清除的药物等[4]。此外，高热量、高碳水化合物饮食和肥胖也是导致继发HTG的原因[5]。在诸多原因中，又以糖尿病和过度饮酒最为常见，大约75%的HLP患者有长期无法控制的糖尿病病史或过度饮酒史[6]。继发HTG很少是由孤立条件引起，往往表现为代谢综合征(中心肥胖、胰岛素抵抗、低的高密度脂蛋白水平以及高血压等)。伴随着肥胖和代谢综合征的发生率提高，继发HTG的发生率逐年上升。

迄今为止，国内外尚未见HLP的人群流行病学资料，发病学研究均以住院AP患者为目标人群，研究高脂血症占胰腺炎病因构成比作为HLP的发病学指标[3]。已有的研究显示，HTG约占所有胰腺炎病因中的1%～13%[1, 4, 7-8]，约占非酒精性和非胆源性胰腺炎病因的20%[9]和妊娠期胰腺炎病因的50%以上[10]；HTG已成为胆源性和酒精性胰腺炎之后最常见病因。而AP患者中12%～38%出现显著的TG升高。由于AP本身可以导致TG水平的增加，因此，区分原发的致病因素也具有一定的挑战性[9]。严重的原发HTG(TG>22.58 mmol/L，甚至高达112.9 mmol/L)可出现间歇性腹痛、短期记忆困难以及胰腺炎等表现，被称作乳糜微粒血症综合征。不到5%的乳糜微粒血症综合征患者可发生胰腺炎，了解此综合征也具有一定的意义，可以避免误诊误治[11]。

二、HLP的临床诊断及发病机制

HLP的最初临床表现与其他原因所致的胰腺炎表现相似，但也有其独特的临床特点(包括复杂的实验室检测结果和存在导致HTG的因素等)。依据患者表现及其特殊的临床特点，在排除其他致病原因(如胆源性、酒精性、药物性、自身免疫性及ERCP术后等)后可明确诊断[3, 5]。实验室指标检测方法简单，但检测结果具有一定的复杂性，具体表现在：(1)血TG≥11.30 mmoL/L，或血TG介于5.65～11.30 mmol/L之间，且血清呈乳状。这一生化指标值广泛见于国外文献中，国内学者亦参考此值作为诊断胰腺炎由高脂血症引起的重要标准之一[3, 12]。TG水平与胰腺炎并发症或预后是否相关存在较大争议。Balachandra等[13]总结43例胰腺炎患者的资料，认为TG水平与胰腺炎并发症或预后无相关性；而国内研究者资料表明[1, 12]，TG水平越高，预示着病情愈加严重。这些争议有待于循证医学证据解决。(2)早期HLP血尿淀粉酶水平与其他原因所致的胰腺炎相比，含量较低，甚至部分患者在正常范围。钱铖等[1]报告44例HLP患者，6例患者血淀粉酶在正常范围。其原因尚不明确，可能是由于血脂过高干扰正常检测或血浆中存在一种抑制淀粉酶活性的因子，从而抑制淀粉酶活性[7]。血清脂肪酶检测有助于提高HLP诊断的特异性与灵敏性。(3)由于较高的TG水平，用于测定低密度脂蛋白的Friedewald计算法失去其准确性，血脂分析可采用离心分离和免疫沉淀法直接测定[14]。(4)升高的TG水平影响离子的检测，比如钠等，因为过多的血清TG可以替代含水的钠，超速离心法可以分离水相，正确检测钠浓度。

高脂血症导致AP的确切机制目前仍不清楚，参阅以往的文献，总结如下：(1)脂肪酸对胰腺组织直接损害。正常情况下，从TG分解来的脂肪酸结合清蛋白，对细胞无毒。当大量的TG位于循环系统时，超越了清蛋白的结合能力，产生大量的自由脂肪酸，这些脂肪酸对细胞有毒性，在HLP的发生发展中发挥重要的作用[15]。(2)乳糜微粒可破坏胰腺组织的血液循环，导致胰腺腺泡功能改变和TG增加。胰脂肪酶从腺泡细胞渗出，促进TG分解，大量的游离脂肪酸积聚。这种有促炎症反应的游离脂肪酸进一步加重腺泡细胞和脉管结构损害。此外，游离脂肪酸能够降低pH值，形成酸性环境，使胰蛋白酶原活化，启动胰腺炎症反应。(3)部分患者的脂蛋白脂肪酶或载脂蛋白C-Ⅱ活性降低，脂代谢过程异常，导致了HLP的发生[16]。(4)并不是所有原发或者继发因素导致的HTG(甚至TG水平极高时)均可引起AP，表明有其他遗传学因素参与了HLP发生。Chang等[17]研究显示，囊性纤维化跨膜通道调节因子突变和肿瘤坏死因子启动子多态性与HLP的发生均有相关性，研究结果也表明，HLP的发生是多基因、多因素参与的。

三、HLP的治疗

一旦HLP诊断成立，首先应采取与其他原因所致胰腺炎相似的基本治疗措施，包括禁食、补液、抑制胰液分泌、改善胰腺微循环障碍、外科手术清除感染坏死组织等措施。及时去除诱发HLP的病因，如药物和乙醇的使用，适宜的营养支持对HLP患者很重要，但也是一个重要的挑战，对于HLP患者，不应输注脂肪乳剂，否则会使血TG水平进一步升高，加重胰腺病理损害。完全胃肠外营养可早期应用，待肠功能恢复后及早过渡为空肠营养，包括鼻空肠营养。

对HGT的治疗也是HLP治疗策略的重要组成部分，包括增加脂蛋白活性、加速乳糜微粒分解和降低血清TG水平到5.6 mmol/L以下。除禁食能够加速来源于高脂饮食的TG和乳糜微粒的代谢外,有效的治疗选择还应包括药物治疗和血浆置换等。而药物治疗又可分为非口服药物，(如胰岛素、肝素等)和口服降血脂药物。由于价廉、使用方便，胰岛素和肝素是目前最常被介绍和使用的。胰岛素可以活化脂蛋白脂肪酶，加速乳糜微粒分解。肝素可以促进内皮的脂蛋白脂肪酶进入循环系统中。然而，在没有胰岛素治疗时，单独使用肝素能否有效降低TG水平，存在很大争议[5, 18]。有学者认为，肝素导致循环系统脂蛋白脂肪酶水平增加，但加速了其在肝脏降解，使血浆总的脂蛋白脂肪酶减少，延缓脂代谢[19]。 胰岛素和肝素的具体用药剂量和用药途径目前尚没有统一标准。

1978年，首次报道血浆置换用于治疗HTG。自那以后，血浆置换被广泛用于HTGP 患者。除了能够有效降低TG水平以及增强胰岛素敏感性，理论上，血浆置换也能够清除参与胰腺炎发生发展的蛋白酶。具体采用血浆置换技术的时机和应用指征尚没有明确定论，Chen等[20]报道54例HLP患者，其中34例患者为对照组，20例患者为血浆置换组，比较两组患者的并发症发生率和病死率，结果无统计学差异，即使在重症HLP患者中，结果亦如此。作者认为，血浆置换并不能改善患者的预后，可能与应用血浆置换时机有关。Kyriakidis等[7]回顾分析10例48 h内明确诊断的HLP患者，9例接受血浆置换治疗，取得了较好的效果。作者认为，诊断明确时应尽早采用血浆置换技术，但指征和时机需要大样本病例进一步总结。对于家族性高脂血症患者，血浆置换疗法应用受限，短期的有效性并不能改变家族性高脂血症的病理生理改变。

当患者肠道条件许可时，可口服降血脂药物作为HTGP治疗的辅助措施。氯贝特能够增强TG分解代谢，使TG水平降低40%～60%，减少极低密度脂蛋白的分泌，提高HDL-C水平，目前已被作为治疗原发性HTG的一线药物；烟酸的作用效果虽不如氯贝特，但通过减少极低密度脂蛋白分泌，亦能使TG水平降低30%～50%；在一项随机双盲安慰剂对照实验中，ω-3脂肪酸也被证明能够降低高TG水平。辛伐他汀和环丙贝特的联合应用能够有效降低家族性混合性高脂血症TG水平。传统的中医药对治疗高脂血症性胰腺炎也显示了较好的效果[16, 21]。

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2010-03-20)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.06.031

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