全裕凤 综述 郑明慈 审校

关键词:早产儿;慢性肺疾病;防治

中图分类号: R541 文献标识码: A 文章编号: 1008-2409(2009)05-0994-03

早产儿慢性肺疾病(CLD)是以亚急性炎性肺损伤、肺发育受 抑和肺纤维化等改变为主要表现的疾病,与早产、氧化应激损伤密切相关。高氧可通过自 由基损害、炎症反应、细胞凋亡、组织异常修复、肺发育受阻等途径导致肺结构和功能的异 常,在治疗方面缺乏有效措施。近年来,随着对本病发病机制和病理生理变化的深入研究和 分子生物学技术的应用, CLD的预防及治疗有了新的进展。

1 慢性肺疾病的传统治疗

传统的治疗包括: 抗氧化、肾上腺糖皮质激素治疗和抗纤维化制剂单独或与激素联合 治疗。

1.1 抗氧化剂

包括抗氧化剂和抗氧化酶的应用。谷胱苷肽是人体的一种主要抗氧化剂, N - 乙酰半胱氨酸 (NAC)是谷胱苷肽的前体物质,也是一种强力的抗氧化剂和细胞解毒剂。早产 儿肺泡上皮细胞表面谷胱苷肽的含量是不足的。给早产鼠补充N-乙酰半胱氨酸,能提高肺 内 谷胱苷肽的水平,抑制肺纤维化[1]。超氧化物歧化酶可减轻高氧肺损伤[2] ),抗氧化治疗可能会有助于CLD病情的改善。

1.2 肾上腺糖皮质激素治疗

产前使用地塞米松可以促进胎肺的成熟得到比较一致的认同[3],可 以减少 早产儿用氧时间,降低CLD的发生,已用于临床;出生后预防用药存在争议,Dallas[4 ]等 研究认为,地塞米松可提高新生鼠抗氧化酶活性,减少中性粒细胞浸润,增加IL-10释放, 发挥对不成熟肺组织的保护作用;而Barazzone-Argiroffo[5]等认为,使用地塞 米 松加重鼠高氧肺损伤。朱翠平等[6]的研究表明大剂量使用地塞米松无预防作用 ,而且造成更严重肺损伤和肺形态发育异常。

1.3 抗纤维化药物治疗

近年来通过试验证实,肺泡上皮的损伤可能与肺纤维化直接相关,且成纤维原细胞增殖 的数量与CLD患者的死亡率及肺功能的损害呈正相关。

1.3.1 秋水仙碱 秋水仙碱是常用的抗纤维化制剂,可抑制胶原形成和调节 细胞外质,在IPF患者培养的肺泡巨噬细胞中还可抑制巨噬细胞源性的生长因子和纤维连接 素的释放,其效 果似与激素相似,而副作用较轻,因此口服秋水仙碱也有可能成为早产儿慢性肺疾病的备选 治疗方案。

1.3.2 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)血管紧张素 Ⅱ的 Ⅰ型受体(AT1)拮 抗剂AngⅡ能 直接刺激成 纤维细胞生长及胶原分泌,诱导内皮细胞及上皮细胞凋亡,促进肺纤维的发生。 因此,ACE I和AT1拮抗剂可以阻断AngⅡ的致纤维化作用。动物实验结果表明,卡托普利通过干预肾 素-血管紧张素系统对慢性肺疾病新生大鼠有保护作用[7]。

1.3.3 大环内酯类抗生素 红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子的反应及其 在肺上皮的 黏附,减少其在肺泡内的聚集,减少肺组织中 IL-1β、TGF-βmRNA的表达,直接或间接 起 到抗炎和抗纤维化作用。Desaki等用红霉素治疗博莱霉素致肺纤维化模型,发现红霉素抑制NF-κB活性,抑制了肺组织IL-1β和 TGF-βmRNA表达,减轻了肺泡炎和纤维化。

2 治疗肺纤维化的新策略

近年来,通过多种途径可以抑制细胞因子的活性,使通过干预细胞因子的作用 治疗肺纤 维化成为可能。细胞因子治疗包括:TGF-β的单克隆抗体治疗、干扰素 ( IFN)治疗、表皮 生长因子治疗、人可溶性 TNF受体融合蛋白及 IL-10治疗,其中 IFN-γ广受关注,目前 已 试用于临床治疗IPF,有望取得突破性进展的治疗之一,而抗TGF-β治疗是最有发展前景的 治疗。

2.1 γ-干扰素(IFN-γ)

由Th1分泌的IFN-γ可以下调TGF-β1的表达,抑制成纤维细胞的增殖和基质蛋 白的降解。γ干扰素可抑制TGF-β mRNA表达及MMP-2和 MMP-9的 mRNA的表达而发挥抗纤 维 化效应[8]。但 IFN-γ1临床的有效性、安全性尚需大规模临床试验的证实,并且 大剂量长期使用该药,会有许多副作用。

2.2 抗 TGF-β治疗

TGF调节细胞外基质蛋白基因的表达,在肺纤维化的起始和发展过程中均发挥重要作用 。其中TGF-β是研究最深入、最重要的致纤维化的细胞因子,也是开展新的抗纤维化治疗 的 理想靶位。已有大量研究观察证明 TGF-β1在CLD肺纤维化中发挥重要作用,通过调节肺泡 上皮活化及纤维原细胞增殖可能会对 CLD的预后有一定改善。对高氧暴露时给予外源性抗TG F-β1抗体对新生鼠高氧暴露有明显保护作用,可减轻高氧急性肺损伤,能有效阻断高氧肺 纤维化损伤的发生、发展,从而减轻肺纤维化损伤[9]。新生SD大鼠体内导入生长 因子-β1( TGF-β1)序列特异性双链小干扰RNA(siRNA) 可有效抑制高氧肺组织中TGF-β1基因的高表 达 ,减轻高氧所致肺泡化阻滞[10],抗TGF-β抗体的替代物Decorin作为核心蛋白与TGF-β结 合从而抑制 TGF-β的生物活性。另外,肺纤维化动物模型中细胞内信号分子 Smad 7的过 度表达能对抗TGF-β信号,使纤维化得以改善。

2.3 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一种细胞毒细胞因子,涉及肺纤维化的多个方面。它不但能促进炎症细胞(主 要是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)的聚集、浸润及溶体酶的释放,对周围细胞产生毒性作用 ,而且还能促进 Fb的增殖及胶原的合成与分泌等。Raghu G等用etanercept (抗TNF-β 抗体)治疗IPF患者,结果显示 etanercept具有减缓该疾病发展趋势的作用。因此,在治 疗肺纤维化时,抗TNF-α是一种有前景的选择。

2.4 泛素-蛋白酶体途径

泛素-蛋白酶体途径是一种高效的清除损伤或陈旧蛋白质的重要 途径。在高氧暴露早期缺乏抗氧化酶保护的情况下,为了维持肺泡上皮细胞内环境的稳态, 清除氧化损伤蛋白的生物途径可能充当了重要的作用。黄宇戈等[11]的研究发现 泛素-蛋白酶体途径参与了高氧肺损伤早期的发病过程,蛋白酶体抑制剂MG-132可能通过 抑制NF-κB的激活并下调细胞因子TNF-α、IL-6表达达到减轻高氧引起的肺损伤作用。

2.5 基质金属蛋白酶(MMPs)及其特异性组织抑制物系统

基质金属蛋白酶是一种蛋白水解酶 系统,是最重要的细胞外基质(ECM)成分降解酶,具有降解各种 ECM成分的作用,在组织 重建与修复、炎性反应、胚胎发育等过程中发挥重要作用,其动态变化失衡可能是高氧肺损 伤致肺纤维化发生的重要基础[12,13]。MMP-2分布最为广泛,它与其特异性抑制 剂TIMP-2 一起在胎肺发育和出生后肺泡化过程中发挥重要调节作用。维甲酸通过下调JNK1/2和p38磷 酸化水平,进而下调MMP-2表达,从而发挥高氧肺损伤保护作用[14]。

2.6 表皮生长因子(EGF)

已知EGF参与调控肺发育,促进细胞增殖分化,对肺的生长发育功能成熟起重要作用。 应用EGF可能对高氧引起的肺发育阻滞有一定的改善[15]。

2.7 基因治疗

基因治疗是近年来发展起来的一种新的治疗手段,是把基因导入人体细胞,使其发挥生 物学效应,从而达到治疗疾病的目的。目前,已经有多种基因治疗方案进入临床试验,覆盖 多种疾病。作为一种新的治疗手段,基因治疗为许多疑难病症的治疗带来了希望,但要作为 一种常规疗法,还有待完善和提高,基因治疗前途广阔而任重道远。