石海涛　马小玲　杨　伦　苏日佳

[摘要] 目的:探索流化床制粒法制备甲磺酸吉米沙星片的工艺参数。方法:以崩解时限为指标,对甲磺酸吉米沙星片的处方进行筛选。结果:500 g甲磺酸吉米沙星,60 g MCC作为填充剂,600 ml 5%HPMC溶液作为黏合剂,20 g CMS-Na作为崩解剂,可制得的颗粒能够制备崩解性能良好的片剂。结论:流化床制粒法解决了传统湿法制粒制备甲磺酸吉米沙星片所遇到的困难。

[关键词] 甲磺酸吉米沙星;流化床;制粒

[中图分类号]R944.4

[文献标识码]B

[文章编号]1674-4721(2009)08(a)-148-02

甲磺酸吉米沙星是由韩国LG生命科学有限公司开发的具有广谱抗菌能力的第四代氟喹诺酮类药物,2003年4月被美国FDA批准上市,2006年6月在我国获得上市许可。它通过抑制细菌的DNA促旋酶及拓扑异构酶IV的活性发挥作用,不但保持了前几代喹诺酮类药物对革兰阴性菌的活性,对革兰阳性菌的活性也得到很大改善。可用于治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作和急性鼻窦炎[1]。甲磺酸吉米沙星具有良好的生物利用度及合适的半衰期,可以采用每天口服1片的给药方案。但是由于吉米沙星的剂量较大(320 mg/片),为了便于患者吞咽,在生产时能够加入的药用辅料量较少,导致采用湿法制粒工艺制粒时,制粒终点较难判断、压制的片剂崩解不理想。本研究采用流化床制粒工艺制备了甲磺酸吉米沙星片,并考察了其崩解性能。

1 试剂和仪器

甲磺酸吉米沙星(韩国LG生命科学有限公司,批号:QUB05008);微晶纤维素(MCC,山东聊城阿华制药有限公司,批号:20071209);羟丙甲纤维素(HPMC,日本Shin-Etsu Chemical Co. Ltd,批号:7078065);羧甲基淀粉钠(CMS-Na,德国瑞登梅尔父子公司,批号:2131564129);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司,批号:20071002);OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司,批号:SH524560);GPCG 1.1流化床(德国Glatt公司);ZP-12旋转式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)、BG-5高效包衣锅(北京航空制造工业研究所)、LB-2B崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器厂)。

2 方法与结果

2.1中间体的制备

在流化床中加入500 g甲磺酸吉米沙星,按正交试验设计,见表1、2,加入MCC、CMS-Na,充分流化,顶喷喷入试验设计量的5%HPMC溶液,制粒。制粒参数:喷嘴内径1.0 mm;进风温度45～50 ℃;出风温度28～32 ℃;物料温度26～30 ℃;风量60～90 m3/h;黏合剂加入速度5.0ml/min。黏合剂喷完后,将进风温度调至55～60 ℃干燥0.5 h。出料,16目筛网整粒,外加10 g CMS-Na和3 g硬脂酸镁,混合均匀。

2.2压片

将中间体加入压片机的料斗中,压片。压片参数:转台转速15.0 r/min,当前压片主压力0.1 KN,当前出片压力0.23 KN,片剂厚度4.1 mm,充填深度10.2 mm,预压厚度7.3 mm。

2.3包衣

OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣预混剂用80%的乙醇溶解,配成含固量8%的包衣液。在包衣锅中包衣,增重4%。包衣参数:包衣锅转速6.0 r/min,进风温度52 ℃,出风温度28 ℃,雾化压力0.2 MPa, 包衣液流速15 ml/min。

2.4正交试验设计

采用正交试验法考察MCC、CMS-Na、HPMC溶液的用量,以崩解时间作为指标选择最佳处方。

根据因素水平表,选用L934表正交表进行试验,分别测定各处方的崩解时间,进行极差分析和方差分析,结果见表1~3。

对其进行方差分析,CMS-Na的量对崩解时间有显著影响,其次为HPMC溶液用量,MCC的用量对崩解时间影响不显著。通过正交试验可确定最佳方案为A2B3C1,即MCC为60 g,CMS-Na为20 g,HPMC溶液600 ml。

2.5 崩解时限的测定[2]

取薄膜包衣片6片,放入崩解时限测定仪,在(37±1)℃水中测定崩解时限,片剂全部崩解溶散且通过筛网。最佳方案所得片剂的崩解时限为(5.8±0.3) min。

3讨论

吉米沙星片的剂量为320 mg,每片含有甲磺酸吉米沙星超过420 mg。为了便于患者服用,将片重控制在550 mg之内为宜,辅料的添加空间有限。然而由于甲磺酸吉米沙星本身黏性较大,采用湿法制粒工艺致使物料结团,制粒终点很难把握。在生产过程中造成批间颗粒性质差异大,同时所压制的片剂崩解时限均超过15 min。采用流化床制粒具有参数稳定、重复性好,所制得的颗粒均匀、表面和内部疏松多孔,流动性和可压性明显优于湿法制粒所得颗粒。试验表明,采用流化床制粒工艺压制的片剂使崩解时限大大缩短,有利于活性成分的快速溶出。同时流化床制粒工艺使混合、制粒、干燥等工序在一台设备中同时完成,避免了操作人员与物料接触的机会,更加符合GMP的原则。因此,流化床制粒工艺能够解决黏性物料制粒困难、压片后崩解不合格的问题,值得在工业化生产中推广使用。

[参考文献]

[1]王睿,梁蓓蓓.21世纪上市新抗菌药物临床应用现状(二)[J].临床药物治疗杂志,2008,6(1):1-5.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京:化学工业出版社,2005: 附录ⅩA.