王兆丽

心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少1/4,非致死性心肌梗死减少1/3,血管性死亡减少1/6。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。现就最近阿司匹林研究中发现的与预防心脑血管病相关的问题介绍如下。

1 阿司匹林在心脑血管疾病中预防的作用机制

1.1 阿司匹林作为环氧化酶抑制剂,其作用机制是:口服小剂量的阿司匹林后,在体内分解产生水杨酸,后者与血小板中的环氧化酶结合,产生不可逆的抑制,导致血栓素A2合成减少,并抑制血小板的聚集功能,明显减少周围动脉内阻塞性血栓的形成,从而起到抗血栓的作用。因此,阿司匹林可作为预防心脑血管病的一线药物。

1.2 最近随着对动脉粥样硬化形成机理的认识加深,研究者逐渐发现阿司匹林对动脉粥样硬化形成的各个环节都有干预作用,说明阿司匹林除能抑制血栓形成外,还具有抑制动脉粥样硬化的发生和发展的作用,其作用机制是:①抑制生长因子的作用。在动脉粥样硬化的病灶中,有多种生长因子释放而引起血管平滑肌细胞增殖和移位,并在动脉粥样硬化血管中常有新生血管形成,而这些新生血管又可促进动脉粥样硬化,形成恶性循环,阿司匹林能抑制细胞间黏结分子1(ICAM1)的活性,且具有抗人冠状动脉平滑肌细胞的增殖作用。并通过前列腺素依赖和非前列腺素依赖两种途径,抑制新生血管的形成;②阿司匹林能增强血管内皮细胞中一氧化氮合成酶的作用,左旋精氨酸在一氧化氮合成酶的作用下形成一氧化氮,而一氧化氮是强有力的血管舒张因子,具有抗血小板、抗炎性反应和抗平滑肌的作用;③抑制氧化应激。氧化低密度脂蛋白是在动脉粥样硬化形成中的关键组成部分,阿司匹林能抑制氧化自由基的生成;④抑制炎症反应,动脉粥样硬化形成的各个阶段都有炎症反应存在,炎症与血栓紧密相连,可激活凝血机制,而凝血又会加重炎症反应,阿司匹林能直接抑制炎症反应,从而减少动脉粥样硬化的形成。

2 阿司匹林预防性用药剂量

阿司匹林预防性合适剂量设计,虽然在30 μg/次的极低剂量时即可有效,但经过严谨的随机临床实验已证明,最适宜有效的抗血栓剂量是75 mg/次,该剂量在多数情况下可有效减低下列危险:急性脑梗死、不稳定性心绞痛及慢性稳定性心绞痛患者的死亡率、卒中发生率、一过性缺血发作患者死亡率以及颈动脉内膜剥脱术后的卒中危险。在一项大规模的研究中发现,阿司匹林50 mg/次,证实可以减低卒中的危险,以及有卒中史或一过性缺血发作史患者的死亡危险。有效剂量为75 mg/d的疾病有:高危人群、高血压、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、严重的颈动脉狭窄;有效剂量为160 mg/d的疾病有:急性心肌梗死、急性缺血性卒中;有效剂量为50 mg/d的疾病有:一过性缺血发作和缺血性脑卒中。

根据抗血栓治疗试验协作组荟萃分析(ATC)了另一项研究也肯定了阿司匹林抗血栓的有效剂量以75～150 mg/d为宜,并且根据阿司匹林作用机制的生化研究结果证明,疗效无剂量依赖性,而毒副作用有剂量依赖性,因此说明增加剂量只能增加不良反应,而不会增加疗效。除了以上的因素,阿司匹林还是价格最为低廉的药物之一,因此,它可以作为确诊心血管疾病患者的心脏保护药。

3 临床医生采取的有效处理策略

3.1 明确适应证 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的适应证。

3.2 规范阿司匹林的应用 ATC报告及ACCP指南均强调小剂量阿司匹林(75~150 mg/d)在冠心病、缺血性脑卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用,而在诸如心肌梗死的急性期,还需负荷剂量(150~300 mg)的阿司匹林以便产生快速而完全的抗血小板作用。过低剂量抗栓效果不确定,而且会增加耐药的发生机会。最近香港的研究证实,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”与应用阿司匹林的剂量过低密切相关。由于前述原因,在笔者目前的临床实践中,尤其需要规范阿司匹林的应用,在充足的剂量下充分发挥抗栓作用。

3.3 提高长期治疗的依从性 担心不良反应而中断阿司匹林的治疗,是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应,提高治疗依从性。其中,拜阿司匹灵具有百余年历史,先进的制作工艺保证了精确肠溶,极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示,因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹灵治疗的患者,2年后的顺应性达到84.3%。

3.4 尽量避免阿司匹林和其他非类固醇类抗炎药物合用:在我国,相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况,应当引起医生和患者的重视。

3.5 联用其它抗血小板药物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等,可能会增加抗栓效果。

总之,动脉粥样硬化导致血栓事件的发生还取决于许多因素,如斑块的稳定性以及高血压、精神应激等,要想真正防止血栓形成,除了正确规范使用阿司匹林外,还需积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素,如血压、血脂、血糖的升高等。