钟　讯

中图分类号：R97

文献标识码：D

文章编号：1006-1533(2009)02-0082-02

1 肿瘤：针对前列腺、肾脏等靶标

据报道，目前制药业在研抗肿瘤药物有750只。其中，以下这些抗肿瘤药物令人注目：

第一只是Cougar Biotechnology公司用于治疗前列腺癌的口服药物阿比特龙(abiraterone)。研究显示，前列腺癌能自身产生睾酮，而阿比特龙能抑制涉及睾酮产生的酶CYP 17A1。业内专家认为，如果排除在其它治疗领域的利润，这只作为荷尔蒙复发的前列腺二线治疗药物，到2017年的销售额将达5.15亿美元。

辉瑞公司的Axitinib(AG13736)是该公司酪氨酸激酶抑制剂索坦(Sunitinib、Sutent)的下一代。这只药物能抑制多重靶标，其中包括血管内皮生长因子1(VEGF-1)，目前正在进行治疗胰腺、甲状腺和肾癌的试验，目前看来让人相当满意。该药物将被视为一只单独用于治疗肾细胞癌的药物。

另一只较有希望的抗血管生成药物是葛兰素史克公司的VEGF-2抑制剂Pazopanib。该药物还同时针对血小板衍化生长因子受体(PDGFR)和干细胞因子受体(c-kit)。与阿伐斯丁(Avastin)一样，该药物也将用于治疗老年湿性黄斑变性。

诺华公司的雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制剂依维莫司(Everolimus、Afinitor)与惠氏公司的西罗莫司类似。这两只药物都是用于肾移植后的免疫抑制，前者的商品名为“Certican”，后者的商品名为“雷帕鸣”。Afinitor正处于用于治疗多种肿瘤的临床试验，并正在等待获准用于治疗进行性肾脏肿瘤。

Elesclomol是Synta研发的一只注射用的凋亡刺激剂，该药物主要用来治疗黑色素瘤。黑色素瘤是现有治疗方法较少的肿瘤之一。虽然黑色素瘤的发病率远不如乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肺癌这四大肿瘤高，但一旦药物获得批准，也将会满足目前该领域的巨大需求。

Ramcirumab是一只完全人源化的单克隆抗体，该药物的副作用比Avastin少。这也是礼来公司收购英克隆(Im Clone)公司的原因所在。业内专家期待研究进度再快一点。因为Ⅲ期临床试验将持续到2012年，到那时，Avastin将统治这一市场，这就使Ramcirumab很难获得一个立足点。但是，一旦这只药物表现出让人惊奇的效果，它的市场表现也会很好。

在肿瘤药物研究线中，更远一点的药物是由Curis和基因泰克(Genentech)公司合作开发的GDC-0449，这只药物将通过MOA这一新途径，治疗基底细胞瘤。这只药物干扰人们称之为“刺猬”的途径，这一途径能使基底细胞和结肠直肠肿瘤细胞发生突变。虽然这只药物还有很长的路要走，但业内专家认为该药物对基底细胞癌的疗效非常好而显得非常重要。

另有一只药物是大多数人谈论最多的新型抗肿瘤药物磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂，已进入临床试验阶段。目前的证据显示，磷脂酰肌醇-3激酶涉及到肿瘤发展的全过程：生长、转移、侵入、血管的生长、抵抗细胞的死亡。

2 头痛：20年来Triptans首个替代物

默沙东公司的苯甲酸酯利扎曲坦(Rizatriptan、Maxalt)是目前美国治疗偏头痛的金标准。但如果该公司的Telcagepant(MK0974)能获得批准，默沙东公司将在急性头痛治疗领域迈出更大一步。这是一只口服降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，也将是自1991年第一只曲普坦类获批准后，近20年来第一只获批准的新一代治疗头痛的药物。

目前看来，默沙东公司的新药没有曲普坦类所具有的心血管毒性，在有效性报告中也没有出现任何引人注目的事情。在与阿斯利康公司的曲普坦类药物佐米格(Zolmitriptan、Zomig)的对照研究中，Telcagepant的有效性与佐米格相当，但是副作用更小。业内专家认为，这一结果标志着偏头痛治疗领域新纪元的到来。

CGRP受体拮抗剂通过阻碍CGRP的释放，抑制疼痛信号向脑干传输。默沙东还正在开发CGRP拮抗剂，作为Telcagepant的后备力量。专家认为这只新药将为那些使用曲普坦类药物无效或不能耐受曲普坦类药物的患者带来福音。默沙东公司希望能在2009年提交新药申请。

3 急性冠状动脉综合征/中风：抗凝血Xa因子抗击心脏病

Xa因子是一种蛋白水解作用的催化剂，能够逆转凝血素向凝血酶的转化过程，从而刺激血液的凝固。抑制这种反应能阻止有害血块的生成。目前认为，Xa因子比传统抗凝血药物使用时需要的监控更少，因此，在治疗心颤这类疾病时更加有效。

无论是百时美施贵宝和辉瑞公司的Apixaban还是拜耳和强生公司的Rivaroxaban(Xarelto)，都处于治疗深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞的Ⅲ期临床试验阶段。肺栓塞是深部静脉血栓形成的并发症。百时美施贵宝公司正在进行Apixaban和依诺肝素或华法林的对照试验，这两只药物是目前美国治疗深部静脉血栓形成的标准治疗药物。Xarelto目前已经在加拿大和欧洲获准用于预防选择性的髋关节或膝关节置换术手术后的静脉血栓栓塞，目前同样的适应证申请正在等待美国的批准。如果该药能在急性冠状动脉综合征(ACS)和预防中风的Ⅲ期临床试验中获得成功，将可能获得很大回报。

4 阿尔茨海默病：让新药进入脑内

自从2008年6月，Encore和Myriad公司的Flurizan未能达到Ⅲ期临床试验的有效性后，专家认为目前的关键问题是β淀粉状蛋白是否为正确的靶标。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的阿尔茨海默病研究中心Cummings博士认为，目前的问题是技术上的挑战而不是研究途径问题。他说，“我们已经从Flurizan的临床试验中获知这只药物没能完全进入脑内产生疗效。目前的研究显示，脂溶性药物比水溶性药物更容易进入脑组织，且有3只处于Ⅲ期临床试验阶段的药物更容易获得足够的浓度从而能真正清除β淀粉状蛋白斑块。”目前普遍认为，β淀粉状蛋白是引起阿尔茨海默病患者痴呆的主要因素。

Cummings说，目前处于领先的，且有可能成为阿尔茨海默病下一只治疗药物的是Dimebon(dimebolin)。Dimebon是在20世纪80年代由俄罗斯公司开发的一只口服抗组胺药。Medivation公司正在开发该药物用于神经变形疾病方面的治疗，2008年9月，辉瑞公司获得这只药物的所有权。Dimebon能影响β淀粉状蛋白途径，虽然确切的作用机制还未知。这只药物在Ⅱ期临床试验中的表现和在俄罗斯认知功能受损的患者中表现一样好。

CTS 21166是一只β-分泌酶抑制剂，该药物主要从一个新的角度来攻击β淀粉状蛋白途径。Cummings说，该药目前正处于Ⅱ期临床试验的初级阶段，将是药物研发线中最有希望的药物之一。

5 多发性硬化症：第一只口服药物

在神经病学领域，一只新的口服药物将可用来治疗现有治疗药物最少的疾病——多发性硬化症。这一来自辛克莱棒束孢(Isariasinclairii)真菌的口服药物是一种新的作用机制，这种作用机制涉及到一种称之为S1PR激动剂，这种激动剂能和外周淋巴细胞选择性结合，同时让这些淋巴细胞离开淋巴结。这种结果导致了血管中和中枢神经系统中的活性T细胞更少。

目前所有其它的多发性硬化症治疗药物都是注射剂，因此，这种口服药物将是一大补充，如果获得批准，将能在商业上获得成功。目前正在进行的Ⅲ期临床试验将于2013年结束。

6 骨质疏松/骨瘤：Denosumab新突破

一只完全人源化的单克隆抗体药物Denosumab能阻止核因子受体活化因子(RANK)配体与其受体结合，该药物能抑制破骨细胞分化，而破骨细胞能破坏骨组织，因此，抑制破骨细胞能预防与骨质疏松有关的骨质重吸收。安进公司(Amgen)公布的Ⅲ期临床试验数据显示，Denosumab优于福善美(Alendronate、Fosamax)。这只药物即将获得批准。Denosumab只需一年给药1次或2次，因此，该药物在患者顺应性方面具有明显的优势。但是目前的挑战是如何让患者为这种比双膦酸盐价格昂贵的药物买单。

(钟讯)

(收稿日期：2009-01-09)