高媛 赵禹墨 董正 郝学东 陈星寒 陈会君

摘要 青年高血压发病率日益增高，肠道菌群失调是导致疾病发生的重要因素。“一气周流”理论认为中土如轴，四维如轮，轴转轮运，共同形成人体一气周流的圆运动，强调脾胃所化生的中气即理论模型中的“一气”，是气机升降之枢，是发病、愈病的关键。在此前提下，探讨肠道菌群失调作用于青年高血压的具体机制，并提出临床治疗中，在“一气周流”理论指导下，从脾胃入手调节肠道菌群，达到治疗青年高血压的目的。

关键词 青年高血压；一气周流；肠道菌群

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.036

基金项目 青年岐黄学者支持项目，编号：国中医药人教函〔2020〕218号；黑龙江省自然科学基金项目（No.LH2021H087）；黑龙江省中医药科研项目（No.GY2022-12）

作者单位 1.黑龙江中医药大学（哈尔滨  150040）；2.黑龙江中医药大学附属第二医院（哈尔滨  150001）；3.黑龙江中医药大学附属第四医院

通讯作者 陈会君，E-mail：13845053131@163.com

引用信息 高媛，赵禹墨，董正，等.基于“一气周流”理论探讨肠道菌群与青年高血压的发病与治疗［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（5）：949-953.

高血压是以体循环动脉压升高为主的心血管疾病。世界卫生组织报道，自1990年以来世界范围内患高血压人数逐年增加，30～79岁的成年人群中，约12.8亿人患有高血压，且多数生活在低中等收入国家中；在我国，心血管疾病是目前城乡居民死亡的主要因素，心血管疾病患病人数达3.3亿例，其中高血压约2.45亿例［1］。1958—2018年我国进行了7次大规模高血压患病率调查，结果显示，高血压发病率表现为上升趋势，且发病率与年龄呈正相关，随着生活水平的提高及受到不良生活习惯的影响，高血压发病呈年轻化趋势，且患病率较高，故对该人群的认识、治疗和控制率有待进一步提高［2］。结合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［3］与世界卫生组织公布的年龄划分标准，将青年高血压定义为18～44岁人群在未使用降压药情况下，连续3 d测量诊室血压收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg的心血管疾病。

诸多专家认为，与中老年人群相比，青年高血压不仅发病隐匿，且病人知晓率、治疗率均处于较低水平，长期发展更易引起靶器官损害，故青年高血压病人值得关注［4］。近年来，中医药治疗高血压体现出明显优势，立足于整体观，强调辨证论治、个体化用药，在降低病人死亡率、延缓靶器官损害等方面作用突出。随着现代宏基因测序技术的发展，肠道菌群失调与高血压发病的相关性已得到了诸多体内外研究的证实，调节正常菌群状态成为治疗高血压的新靶点。现基于中医“一气周流”理论，探讨肠道菌群失调与青年高血压发病的相关理论依据与治疗经验，以期为临床治疗青年高血压提供新的研究方向与治疗思路。

1 “一气周流”理论与青年高血压的相关性

1.1 “一气周流”理论概述

气布散于全身，运行不息，气是脏腑组织经络功能活动的体现，也是构成和维持人体生命活动的基本物质。气的运动变化，称为气化、气机。《黄帝内经》重视

气化思想，提出：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危……是以升降出入，无器不有”，证实了气的升降出入是生命之本，若气机升降失常，导致阴阳绝决，万物不生。清代医家黄元御研究气化理论较多，强调气的升降出入之性，提出了“一气周流”的理论观点，认为“一气”来源于中气，即中焦所化的脾胃之气，《四圣心源》：“清浊之间，是谓中气，中气者，阴阳升降之枢轴，所谓土也”，可见中气不仅能化生阴阳，且阴阳升降、气水循环全在于中气。在相关理论模型中，除了中气代表的“一气”外，还描述了气机升降有序的“周流”状态。“清气左旋，升而化火，浊气右转，降而化水……方其半升，未成火也，名之曰木……方其半降，未成水也，名之曰金”，可见中气居中为枢，其功能正常使气机得以运动，以生木、火、金、水四象。故“一气周流”理论概括为中土如轴，四维如轮，土枢四维，轴转轮运，升极而降，降极而升，共同形成人体一气周流的圆运动，其中任意一环失常，均可导致疾病发生［5］。

1.2 “一气周流”理论下青年高血压的发病机制

青年高血压是全身气机失调、气血失衡的疾病，其发病与五脏相关，与肝脾最为密切。近年来，高血压发病逐渐趋于年轻化，随着社会环境与生活方式的改变，青年人饮食不节，生活习惯不良，久则影响脾胃功能，导致脾失运化，酿痰生湿，阻与脉道形成病理产物。青年病人承受较多的社会家庭压力，肝木不舒、郁而化滞，进一步克伐脾土加重脾胃负担，影响气机升降。在“一气周流”理论模型中，中土之气斡旋并分戊己，己土为脾，己土不升则左路心肝正常生发受阻；戊土为胃，戊土不降则右路肺肾沉降不及，其重点强调中土之气在疾病发生发展中的重要作用，认为土气健则中轴运，四轮旋；否则枢机不利，升降失调，阴阳失衡，百病丛生。青年高血压属于全身气机失衡的疾病，受到中气的影响，中气虚衰，左路清气不升，心肝之气逆乱，出现“脑为之不满，头为之苦傾，耳为之苦鸣，目为之眩”等症状，加之体内痰浊为患，随气升降，上扰清阳，加重眩晕，再者，若痰浊与肠道糟粕互结，阳明胃气不降，可见口干苦、腹胀满、大便难等症状。由此可见，脾胃不和是导致青年高血压的发病关键，且脾胃与肠道在生理、病理方面相互影响，脾胃不和还可影响肠道的正常功能。

2 肠道菌群失调与青年高血压发病的相关性

2.1 肠道菌群概述

人体是个超级生物体，肠道微生物群是指生活在人类消化道中的细菌，其细胞数量是宿主细胞数量的10倍，细菌编码的基因超过宿主基因的100倍以上，称为机体最大的“内分泌器官”和“第二基因组”［6］。肠道菌群受到宿主体内外环境因素的影响，与宿主共同进化、相互作用，若肠道微生态失调，机体表现出一系列病理反应，诱发心血管及内分泌系统等疾病。目前，我国人体肠道中共发现9个门类具有显著差异的细菌，其中厚壁菌门（胖菌）和拟杆菌门（瘦菌）占80%～90%，常用二者比值（firmicutes/bacteroidetes，F/B）作为评估病理状态的生物标志物［7］。有研究对自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）粪便中菌群的DNA进行分析，发现微生物的丰富度、均匀度、多样性均见降低，且F/B值是正常大鼠的5倍［8］。有研究观察到高血压病人菌群变异程度较大，肠道中可见（潜在）致病性细菌数量增加，有益菌数量减少的现象［9］。由此可知，肠道菌群的失调与高血压发病存在相关性。

2.2 肠道菌群作用于青年高血压的相关机制

肠道菌群失调的高血压病病人，主要是由于菌群比例失衡及其代谢产物的积聚，引起机体神经、免疫系统紊乱，导致交感神经过度激活，血压升高，同时血压又反作用于肠道，加重肠道微生态的失衡，形成恶性循环，其涉及的具体机制包括以下几方面。

2.2.1 通过自主神经系统调节

自主神经系统作为外周传出神经系统的一部分，主要由交感神经和副交感神经系统构成，二者相互拮抗，相互协调，共同调节器官的生理活动。自主神经失衡与高血压发病及其后遗症存在着明显的作用关系。1）交感神经系统过度激活：交感神经系统过度激活与肠道渗漏共同作用于高血压［10］。肠道渗漏，即肠屏障功能降低伴随肠道通透性升高的一种状态。肠道中大量的运动纤维属于交感神经，受神经支配程度最高，交感神经压力不断增高，肠道上皮细胞受损，化学和物理屏障功能不可正常发挥作用，使得肠道菌群与免疫细胞积聚，破坏了宿主-菌群间的共生关系，导致肠道渗漏，从而诱发机体炎症反应与菌群失调，菌群失调又进一步促使机体分泌5-羟色胺等收缩血管的物质［11］。基础研究显示，在高血压前期、高血压风险期的SHR模型中，均可观察到交感神经特征性改变，SHR的交感神经活性增强表现为神经节输出增加、儿茶酚胺释放增加和交感神经支配部位改变［12］。Davis等［13］研究显示，在SHR中，除了高血压发作前2～3周交感神经元兴奋性增强外，幼鼠存在轻微的肠道病理，提示在高血压发生之前，肠道交感神经活性的升高影响了胃肠环境，二者存在相关性。2）副交感神经受到抑制：除了交感神经张力增加外，心脏迷走神经张力降低可影响血压。迷走神经是心脏、肺、颈部和腹部结构与大脑神经回路连接的重要组成部分，在胃肠道中，丰富的迷走神经连接网络从大脑延伸到胃肠道的各层，这一回路将中枢神经系统和胃肠道连接在一起，形成一个双向神经网络，使中枢神经系统的输出能对胃肠道产生广泛的影响。肠道中约90%的传入神经纤维属于迷走神经，其通过感知肠道环境变化，将感受信号传送至大脑孤束核，再经过传出信号调节神经内分泌激素的分泌及胃肠运动的变化、肠道屏障功能和肠免疫反应，使机体处于无病状态［14］。有研究表明，通过功能性电刺激刺激迷走神经，有利于改善血压［15］。

2.2.2 通过免疫系统调节

多种免疫器官、细胞和细胞因子构成了复杂的免疫系统，高血压发病与免疫炎症反应、肠道菌群状态密切相关，肠道细菌通过表达病原体相关的分子模式，作用于肠道淋巴细胞，刺激淋巴滤泡生成，最终激活免疫相关反应。单核巨噬细胞可感知肠道中的危险信号，通过调节交感神经，诱导体内炎症反应［16］。有电镜结果显示，相较于中枢神经系统，交感神经末端与淋巴细胞间的突觸样连接仅有6 nm间隔，可为交感神经调控免疫炎症反应提供解剖学基础［17］。T细胞、B细胞、免疫炎性因子均参与了高血压发病。一项队列研究观察高血压与免疫细胞的相关性研究显示，女性病人血压与外周血B细胞呈正相关，与幼稚CD4＋辅助T细胞呈负相关，且这些淋巴细胞在高血压发生前已发生了变化［18］。免疫细胞因子彼此之间具有密切的相互作用，并在肠道和高血压之间建立了调节网络。白细胞介素（IL）作为一种细胞因子，在炎症反应中发挥着重要作用，现有研究显示，肠道微生物通过诱导树突状细胞和巨噬细胞促进IL-6产生，通过促进Th17细胞和其介导的IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性介质表达升高血压［19］。高盐度下的Th17细胞表现为高致病性，穆氏乳杆菌可防止高盐饮食（HSD）诱导的Th17细胞产生，或通过补充乳果糖减少IL-17a和IL-22 mRNA，增加双歧杆菌、异叶杆菌和亚颗粒的丰度，从而缓解高盐饮食诱导的高血压［20］。由此可见，调节肠道菌群，并作用于机体免疫炎症反应，可作为治疗高血压的有效靶点。

2.2.3 通过代谢产物调节

1）短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）主要来源于食物中的膳食纤维，是肠道微生物代谢的最终产物，SCFAs可直接扩张血管起到降压作用，也能在胃肠道中，经肠道上皮细胞吸收入血，进入循环系统调节血压。G蛋白偶联受体41（Gpr41）和嗅觉受体78（Olfr78）是SCFAs调控血压的关键受体，二者与SCFAs结合产生相反的效应。其中Olfr78受体主要在肾脏中表达，除了影响肾素的分泌升高血压外，还可拮抗Gpr41介导的降压作用［21］。2）乳酸菌代谢产物：肠道失调引发的疾病，常伴随有益菌群的减少，乳酸杆菌作为一种微生物在降低血压方面表现出巨大潜力［22］。Palmu等［23］研究了6 953名25～74岁的芬兰人肠道菌群的组成，结果显示，19种不同的乳酸菌与血压之间多数呈负相关（P＜0.05），且不同种类的乳酸菌可被高盐饮食消耗殆尽，使用这些相同种类的乳酸菌治疗可能预防盐敏感性高血压。由此可见，补充体内益生菌含量可能成为一种常规治疗手段。3）三甲胺-N-氧化物（trimethyl-amine-N-oxide，TMAO）是一种胆碱代谢物，除促进小鼠动脉粥样硬化外，TMAO可延长和加重大鼠血管紧张素Ⅱ的高血压影响［24］。胆碱代谢物TMAO与心血管疾病风险有关，在SHRs中，高水平的TMAO未产生不利影响，而是产生了与利尿剂相关的有益影响，故胆碱及其代谢产物TMAO对循环系统的影响及机制有待进一步研究［25］。4）其他代谢产物：脂多糖、硫酸氢盐等物质也参与了高血压的发病［26］。

3  “一气周流”理论指导下通过干预肠道菌群治疗青年高血压

3.1 “一气周流”理论指导下干预肠道菌群的合理性

在“一气周流”理论中，中气枢利则一气周流旋复，脾土健运则四象布散调和，脾胃作为气机升降之枢纽，在致病、愈病中的关键作用不容忽视。中医学“心-脑-肠轴体系”对应的是现代医学的心血管系统、神经系统及肠道微生态问题，其中，维持肠道微生态平衡是重要的一环。患高血压的青年人群，由于长期饮食不节、劳欲失度的不良生活习惯，易导致脾胃功能受损，影响血压同时病人常伴随其他代谢性疾病。本着治病求本的原则，从脾胃论治青年高血压疗效显著，且其作用机制与肠道菌群相关［27］。脾胃不仅在生理结构与肠道相连，且功能特点与肠道相似，脾胃功能失常可见相应的胃肠道症状，故脾胃不和与肠道微生态失调存在相关性，可能引起肠道菌群组成变化和功能紊乱。有研究显示，服用归脾胃经或具有益气健脾功效的中药，可对菌群结构造成影响，表现为有益菌增多，致病菌相对减少，通过调节脾胃功能维持肠道菌群的平衡状态，已成为心血管疾病的治疗靶点与研究方向［28］。

3.2 经方治疗青年高血压的临床应用

《素问·痹论》曰：“饮食自倍，肠胃乃伤”，目前青年高血压病人日益增多，饮食不节为致病条件时，常见脾胃虚衰、脾失运化、痰湿凝聚的病理状态，临床以痰湿中阻型多见，故益气健脾、祛痰化湿为本病的主要治则。半夏白术天麻汤出自《医学心悟》，是国家中医药管理局发布的首批100首经典方剂之一，临床常用于治疗痰湿壅盛型高血压，原方中半夏用量一钱五分为君，其性温味辛，入肺胃经，能走气、行液，意在燥湿化痰，调节气机。天麻味甘性平，用量一钱，与半夏共为君药，善平肝息风而止眩，旨在治风。白术三钱为臣，与君药配伍标本同治，通过治痰水而止眩。茯苓、橘红为佐药，茯苓健脾渗湿，以治生痰之本；橘红行气化痰，使气顺痰消；甘草为使，与姜枣共同调和脾胃。全方是在二陈汤基础上配伍化裁，具有健脾燥湿、化痰息风之效。现代药理学研究显示，半夏与生姜配伍，可见Proteobacteria平均丰度下降，Proteobacteria增加是肠道菌群失调的标志［29］。Chen等［30］通过模拟胃肠和结肠发酵过程，观察天麻有效成分对肠道健康的影响，结果显示，天麻有效成分可增加乳酸菌和短链脂肪酸含量，降低致病菌丰度，在结肠发酵72 h后，天麻总多酚和总黄酮含量较未消化的分别高5.48倍和3.24倍，提示天麻具有抗氧化的特性，故天麻在调节肠道微生态方面具有一定的价值。白术改变肝脾亏虚型动物菌群结构明显，可促使其向正常菌群转变，白术水煎剂可增加肠道对双歧杆菌等有益菌的黏附性，抑制金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等细菌增殖［31］。茯苓与白术的药理作用相近，可改善菌群多样性和丰度，调控脾虚大鼠肠道菌群失调的现象［32］。半夏白术天麻汤是治疗青年高血压（痰湿壅盛型）的常用方剂，其中药单体成分可一定程度改善菌群多样性和丰度，调节肠道微生态，为干预肠道菌群进而治疗青年高血压提供了理论依据和实践经验。

4 小 结

我国青年患病人群日益增多，多合并其他代谢性疾病，病情复杂，此类人群依从性较差，对我国高血压防治造成一定压力，故青年高血压应受到社会各界的重视。随着基因测序发展，肠道菌群在青年高血压发病中的作用不能忽视，故从肠道菌群入手治疗疾病是目前的治疗靶点和研究热点。“一气周流”理论是黄元御首先提出的，强调气机的升降出入变化，在“一气周流”理论模型中，脾胃位属中焦属土气，脾升于左，胃降于右，二者一升一降，成气机之枢；木、火、金、水称之为四象、四维，四维如轮，在脾胃枢纽作用下，轴转轮运，升降相因，共同形成人体一气周流的圆运动。虽然其中任何一环节出错，均可能造成氣机升降失常，不能构成圆运动维持人体稳态，但黄元御在“一气周流”理论强调了中气的作用，即“一气”，后天由脾胃所化生的中气，由此证实脾胃才是致病、愈病的关键。故在“一气周流”理论指导下，重视脾胃在疾病防治中的关键作用，从脾胃入手调节肠道菌群，治疗青年高血压具有合理性。以肠道菌群为靶点的饮食干预，是辅助治疗青年高血压的有效措施。饮食可能通过改变肠道菌群的组成和丰度，调节肠道免疫和炎症反应导致高血压，故对健康人群应提倡低盐、低脂饮食结构，对维持肠道健康意义重大。对患病人群，在此基础上可选择具有降压作用的中药配合含有益生菌的饮食，全面调节肠道微生态，达到防治高血压的目的［33］。

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（收稿日期：2023-04-14）

（本文编辑薛妮）