张慧 杨勇江 肖珊 白一锋 贾鸳鸯 靳春荣

摘要 目的：分析冠心病病人肠道菌群代谢物与冠状动脉血流储备（CFR）的关系。方法：选取5例冠心病合并胃肠道炎症病人，5例单纯冠心病病人，行静息和负荷心肌灌注显像（MPI）并计算CFR校正值，同时测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）和氧化三甲胺（TMAO）及其前体。分析两组上述指标的差异及各化验指标与CFR的关系。结果：静息状态下，冠心病合并胃肠道炎症组心率收缩压乘积（RPP）、CFR低于单纯冠心病组（P＜0.01）。冠心病病人hs-CRP与CFR呈负相关。结论：胃肠道炎症可能影响冠心病病人CFR，hs-CRP可预测冠心病病人血管病变严重程度。

关键词 冠心病；胃肠道炎症；胃肠道微生物组；冠状动脉血流储备

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.021

基金项目 山西省重点研发计划项目（No.201903D321181）

作者单位 1.山西医科大学（太原  030001）；2.山西医科大学第一医院（太原  030001）

通讯作者 靳春荣，E-mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 张慧，杨勇江，肖珊，等.冠心病病人肠道菌群代谢物与冠状动脉血流储备的关系探讨［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（5）：884-887.

动脉粥样硬化性疾病认为是一种代谢性疾病和炎症性疾病，相关研究显示，肠道菌群紊乱的发生及肠道微生物产生的代谢产物，包括氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）、短链脂肪酸、胆汁酸等通过激活多种信号通路影响宿主的生理过程［1-2］，是冠心病发生的重要危险因素，肠道菌群已被证实可预测冠状动脉疾病。

正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）是一种多功能成像技术，通过检测示踪剂在心肌内的放射活性及其分布，以每克心肌每分钟单位体积的絕对定量评估心肌灌注，是无创评估心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）的金标准［3-4］。CFR是指冠状动脉在最大程度充盈状态下，冠状动脉血流量（coronary blood flow，CBF）或MBF与静息状态下血流量之比［5］。CFR受到冠状动脉管腔的结构及微循环阻力等多种因素的影响。多项研究显示，CFR可预测主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），CFR受损病人不良心血管事件的风险提高［6-8］，预测动脉粥样硬化性心血管疾病发生［9］，并作为合并糖尿病、慢性肾病、心脏同种异体移植血管病变及先心病患儿中［4，10-13］的预后标志物，预测其全因死亡率。

目前，CFR评估冠心病病人的预后作用已明确，本研究以CFR为重要参考指标，探讨冠心病病人合并胃肠道炎症时是否会加重血管病变，是否存在简单经济的指标预测冠心病病人心血管事件。分析冠心病病人肠道菌群代谢物与CFR的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选就诊于山西医科大学第一医院的5例冠心病合并胃肠道炎症病人，年龄（62.40±6.23）岁；同时选取5例单纯冠心病病人，年龄（59.20±6.22）岁。为排除糖尿病和性别对CFR的影响，选取的病人均为男性且未合并糖尿病。本研究所有病人均签署知情同意书。

纳入标准：18～75岁的男性；经冠状动脉造影诊断为阻塞性冠心病（至少1支冠状动脉狭窄≥50%）；经消化道检查诊断为胃十二指肠炎或胃十二指肠溃疡。排除标准：腺苷过敏；基础收缩压＜90 mmHg；基础心率＜40次/min；严重心律失常病人，如Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、心室纤颤、病态窦房结综合征等；合并代谢综合征，如糖尿病、慢性肾病等；基础情况差，如肿瘤、感染、严重肝肾损伤等。

1.2 研究方法

MBF测定：使用的PET/CT设备为GE公司的64排Discovery VCT。收集病人站立位的腰围、臀围，检查过程中行心电监测（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ导）及右上肢血压监测。待病人心律稳定后，行低剂量CT扫描，先后进行静息及负荷状态的心肌核素显像获取图像及数据。图像处理使用ACQC软件进行位移校正重建；使用Heartsee软件分析图像，Myovation软件计算整体心功能参数，包括静息和负荷状态下血压、心率、舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）、每搏输出量（stroke volume index，SV）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、MBF及CFR（负荷和静息MBF比值即为CFR）。

校正CFR计算步骤：校正静息MBFi＝｛静息MBFi×［∑（静息动脉压i×心率i）/n）］｝/（静息动脉压i×心率i）；校正CFR＝负荷MBFi/校正后的静息MBFi（n代表本研究行PET心肌核素显像的病人例数，i表示单个病人）。

血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、TMAO及其前体检测：所有病人于检查当日行PET/CT心肌灌注显像前抽取5 mL外周静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清hs-CRP；氢氧化胆碱、甜菜碱、肌酐、左旋肉碱使用稳定同位素液相色谱/质谱法检测TMAO及其前体。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0统计软件及GraphPad Prism 9.0软件对数据进行分析，符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；定性资料以例数、比值表示，采用Fisher确切概率法。采用单因素线性回归分析各变量与CFR的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 結 果

2.1 两组临床资料比较（见表1）

2.2 两组不同状态心功能参数和血流动力学参数比较

静息状态下，冠心病合并胃肠道炎症组RPP、CFR低于单纯冠心病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.3 CFR和肠道菌群代谢物的单因素线性回归分析

结果显示：hs-CRP与CFR呈负相关［Y＝－0.100 0X＋5.812，R2＝0.546，P＝0.015］。详见图1。

3 讨 论

多项研究表明，肠道菌群参与了各种疾病的发展，与心血管疾病的发展有关，肠道菌群组成和功能的改变，即肠道菌群失调加速了心血管疾病的进展［14-15］。相关研究显示，各种微生物定植于人类胃肠道，并形成稳态参与维持胃肠道的健康状态及生理功能，许多胃肠道炎症疾病的发生与关键肠道菌群相对丰度改变的生态失调有关［16-18］。

由于糖尿病对心血管系统的影响，本研究排除了糖尿病及血糖异常的病人，比较了合并胃肠道炎症的冠心病病人与单纯冠心病病人的CFR，在此基础上，进一步探讨肠道菌群代谢物对CFR的影响。

TMAO的前体胆碱、甜菜碱或左旋肉碱等可被肠道菌群代谢为三甲胺，继而在肝脏中氧化为TMAO，作为一种饮食衍生的肠道菌群宿主共代谢物，TAMO可能促进动脉粥样硬化性心血管疾病的发展。一项长达10年的前瞻性研究纳入了760例女性冠心病病人，证实了TMAO长期升高与冠心病风险较高相关［2］。有研究分析了急性冠脉综合征病人TMAO水平与心血管风险事件的关系，结果显示，TMAO可预测短期和长期心血管不良事件发生风险［19］。hs-CRP作为一种炎性标志物，已证实与疾病严重程度相关，可预测MACE的发生风险［20］。本研究通过测定冠心病病人TAMO及其前体和hs-CRP的水平，结果显示，两组CFR存在显著差异，证实了CFR与冠心病合并胃肠道炎症的相关性及hs-CRP与CFR的相关性。

综上所述，本研究以CFR为观察指标，胃肠道炎症可加重冠心病病人血管病变的严重程度，炎症指标hs-CRP可作为预测冠心病病人心血管事件严重程度的重要指标。本研究受限于样本量较少，存在选择偏倚，未证明TAMO与CFR的相关性，今后仍需进一步探讨肠道菌群代谢物与CFR的相关性，并进行长期随访。

参考文献：

［1］ YU H，LI L，DENG Y，et al.The relationship between the number of stenotic coronary arteries and the gut microbiome in coronary heart disease patients［J］.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2022，12：903828.

［2］ HEIANZA Y，MA W J，DIDONATO J A，et al.Long-term changes in gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and coronary heart disease risk［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，75（7）：763-772.

［3］ HERZOG B A，HUSMANN L，VALENTA I，et al.Long-term prognostic value of 13 N-ammonia myocardial perfusion positron emission tomography added value of coronary flow reserve［J］.Journal of the American College of Cardiology，2009，54（2）：150-156.

［4］ BADARIN F A，ALJIZEERI A，ALMASOUDI F，et al.Assessment of myocardial blood flow and coronary flow reserve with positron emission tomography in ischemic heart disease：current state and future directions［J］.Heart Failure Reviews，2017，22（4）：441-453.

［5］ KAUFMANN P，CAMICI P.Myocardial blood flow measurement by PET：technical aspects and clinical applications［J］.J Nucl Med，2005，46（1）：75-88.

［6］ ZIADI M C，DEKEMP R A，WILLIAMS K A，et al.Impaired myocardial flow reserve on rubidium-82 positron emission tomography imaging predicts adverse outcomes in patients assessed for myocardial ischemia［J］.Journal of the American College of Cardiology，2011，58（7）：740-748.

［7］ TAQUETI V R，HACHAMOVITCH R，MURTHY V L，et al.Global coronary flow reserve is associated with adverse cardiovascular events independently of luminal angiographic severity and modifies the effect of early revascularization［J］.Circulation，2015，131（1）：19-27.

［8］ VON FELTEN E，BENZ D C，BENETOS G，et al.Prognostic value of regional myocardial flow reserve derived from 13 N-ammonia positron emission tomography in patients with suspected coronary artery disease［J］.European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2021，49（1）：311-320.

［9］ NAYA M，MURTHY V L，TAQUETI V R，et al.Preserved coronary flow reserve effectively excludes high-risk coronary artery disease on angiography［J］.Journal of Nuclear Medicine，2014，55（2）：248-255.

［10］ PESONEN E，LIUBA P，ABURAWI E H.Review findings included diminished coronary flow reserve after surgery in children with congenital heart disease and inflammation［J］.Acta Paediatrica，2019，108（2）：218-223.

［11］ FEHER A，SRIVASTAVA A，QUAIL M A，et al.Serial assessment of coronary flow reserve by rubidium-82 positron emission tomography predicts mortality in heart transplant recipients［J］.JACC Cardiovascular Imaging，2020，13（1 Pt 1）：109-120.

［12］ KATO S，FUKUI K，KODAMA S，et al.Incremental prognostic value of coronary flow reserve determined by phase-contrast cine cardiovascular magnetic resonance of the coronary sinus in patients with diabetes mellitus［J］.Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance，2020，22（1）：73.

［13］ BAJAJ N S，SINGH A，ZHOU W N，et al.Coronary microvascular dysfunction，left ventricular remodeling，and clinical outcomes in patients with chronic kidney impairment［J］.Circulation，2020，141（1）：21-33.

［14］ JIN M C，QIAN Z Y，YIN J Y，et al.The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2019，23（4）：2343-2350.

［15］ LEWIS C V，TAYLOR W R.Intestinal barrier dysfunction as a therapeutic target for cardiovascular disease［J］.American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology，2020，319（6）：H1227-H1233.

［16］ KEETER W C，MA S，STAHR N，et al.Atherosclerosis and multi-organ-associated pathologies［J］.Seminars in Immunopathology，2022，44（3）：363-374.

［17］ ZHUANG X J，XIONG L S，LI L，et al.Alterations of gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2017，32：28-38.

［18］ SANCHEZ-ALCOHOLADO L，CASTELLANO-CASTILLO D，JORDN-MARTNEZ L，et al.Role of gut microbiota on cardio-metabolic parameters and immunity in coronary artery disease patients with and without type-2 diabetes mellitus［J］.Frontiers in Microbiology，2017，8：1936.

［19］ LI X S，OBEID S，KLINGENBERG R，et al.Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes：a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors［J］.European Heart Journal，2017，38（11）：814-824.

［20］ WANG A T，LIU J，LI C G，et al.Cumulative exposure to high-sensitivity C-reactive protein predicts the risk of cardiovascular disease［J］.Journal of the American Heart Association，2017，6（10）：e005610.

（收稿日期：2023-06-15）

（本文編辑薛妮）