任秋安 杨志华 葛昭 刘洋希 张培培 贾壮壮 王贤良

摘要 冠状动脉微血管疾病（CMVD）在有心血管危险因素的病人中普遍存在，且与不良心血管事件风险增加有关。尽管现代医学对CMVD的研究不断深入，目前缺乏治疗CMVD的有效方法。近年来，中医药防治CMVD的相关研究日益增多，通过辨证论治、个体化治疗特色显示出一定的临床疗效。综述近年来中医药治疗CMVD的临床、基础研究，旨在为CMVD的临床治疗和深层作用机制探讨提供参考。

关键词 冠状动脉微血管疾病；中医药；作用机制；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.013

基金項目 国家自然科学基金面上项目（No.82174326）；中医药防治心血管疾病传承创新团队（No.ZYYCXTD-C-202203）；天津市研究生科研创新项目（No.2021YJSB294）；天津中医药大学研究生科研创新项目（No.YJSKC-20211012）

作者单位 1.天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心（天津  300381）；2.天津中医药大学（天津  301617）

通讯作者 王贤良，E-mail：xlwang1981@126.com

引用信息 任秋安，杨志华，葛昭，等.中医药治疗冠状动脉微血管疾病的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（5）：842-846.

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多种致病因素作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征［1］。本病好发于女性［2］，在肥胖、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、吸烟、心肌损伤、心肌病、射血分数保留型心力衰竭、阻塞型与非阻塞型冠心病等人群中普遍存在［3-5］。与病人相关的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率和全因病死率较高［2］。目前尚无大样本人群的CMVD流行病学资料。一项关于胸痛病人冠状动脉疾病的预测模型研究显示，多数胸痛病人冠状动脉造影显示正常或接近正常［6］。有胸痛症状但冠状动脉造影正常的人群

CMVD发生率为45%～60%，此类病人心肌缺血、心绞痛、心肌梗死等心血管事件发生率及病死率均显著升高［7］。CMVD在有心血管危险因素的病人中普遍存在，即使无梗阻性冠状动脉疾病，也应考虑是否存在CMVD，进行及早确诊和干预治疗，防止病情进一步发展和不良心脏事件的发生［8-10］。CMVD病因复杂、涉及人群广泛且缺乏规范、有效的检测手段，给冠心病的系统防治和管理带来了极大困难，严重影响病人预后。因此，早期诊断和治疗CMVD具有重要的临床意义［11-12］。

目前，治疗CMVD主要以抗心肌缺血药物为主，虽有一定的临床疗效，仍有较多病人因心绞痛反复住院和（或）行冠状动脉造影术，严重影响病人生活质量，现代医学缺乏治疗CMVD的有效药物［13］。临床研究表明，在西医常规治疗基础上联合中药治疗可进一步减少CMVD病人心绞痛发作频次，缩短心绞痛持续时间，改善中医证候积分，延长平板运动试验总时间，减少硝酸甘油用量，提高生活质量和运动耐量，改善冠状动脉微循环障碍，增加冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR），降低冠状动脉微血管阻力指数（index of microvascular resistance，IMR），保护血管内皮功能，抑制机体炎症反应，改善血脂［14-15］。近年来，中医药防治CMVD的相关研究越来越多，现将近年来的研究进行综述。

1 中医对CMVD的认识

我国古代文献中未检索到专门针对CMVD的记载，鉴于该类病人多有典型的心绞痛症状，多数医家将其归属于中医学“胸痹”“心痛”范畴。根据冠状动脉微血管解剖学特点，部分医家认为CMVD归属于中医学“络病”范畴［16］。对本病的中医病因病机尚无统一认识，但多数医者认为CMVD多以情志不畅、肝气郁结为诱因，痰瘀交阻于胸胁而发病。故本病的主要病机为气滞痰阻血瘀，治疗多采用理气、宽胸、化痰、活血等方法［17］。《冠状动脉微血管疾病中西医结合诊疗专家共识》指出，CMVD常见的中医证候要素为血瘀、痰浊、气虚、气滞、阴虚、阳虚；常见的复合证型为气虚血瘀证，其次为痰瘀互结证、阳虚血瘀证、气滞血瘀证［18］。

2 中医药治疗CMVD的临床证据

2.1 中药汤剂

朱薇［19］将102例CMVD病人随机分为常规组和研究组，各51例，常规组给予西医常规治疗，研究组在常规组基础上给予血府逐瘀汤治疗，两组疗程均为8周，结果显示，与常规组比较，研究组可进一步提高CMVD病人临床疗效，且两组均可明显降低病人血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内皮素-1（ET-1）水平，提高血清一氧化氮（NO）水平，保护血管内皮功能，降低机体炎性因子水平，降低心血管不良事件发生率，且研究组临床疗效明显优于常规组（P＜0.05）。相较于西医常规治疗，八珍汤加味联合西医常规治疗可进一步减少CMVD病人心绞痛发作频率，缩短心绞痛持续时间，提高中医证候积分，降低西雅图心绞痛量表积分和血脂水平，改善病人生活质量［20］。臧娟等［21］临床研究显示，与西医常规治疗相比，健脾养心方联合西医常规治疗可显著降低微血管性心绞痛病人血清缺血修饰白蛋白、内皮细胞特异分子1、ET-1水平（P＜0.05），保护病人血管内皮功能，进而缓解心绞痛症状，提高生活质量。崔健昆等［22］将68例CMVD（寒凝心脉证）病人随机分为治疗组与对照组，各34例，两组均给予西医常规治疗，治疗组在西医常规基础上加用当归四逆汤加味方治疗，结果显示，与对照组相比，治疗组治疗后临床总有效率明显升高，心绞痛发作次数减少，心绞痛疼痛持续时间缩短及疼痛程度降低，中医证候积分显著降低，平板运动试验总运动时间和运动至ST段压低0.1 mV时间显著延长，ST段压低幅度显著减小（P＜0.05）。李艳红等［23］将140例气滞血瘀型CMVD病人随机分为观察组和对照组，各70例，两组均给予常规西药治疗，观察组在常规治疗基础上联合使用活血通脉益心汤，结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，且与对照组相比，观察组中医证候积分降低，生活质量评分升高（P＜0.05），心肌平台期强度、再充盈平均速度、冠状动脉血流储备功能升高（P＜0.05），血清ET-1和hs-CRP水平降低，平板运动试验总时间明显延长，ST段压低0.1 mV时间和ST段压低幅度减小（P＜0.05）。

临床研究报道，与单纯西医常规治疗相比，丹参饮［24］、人参四物汤［25］、枳实薤白桂枝汤［26］和益气活血化痰配方颗粒［27］联合常规西药，可进一步提高临床总有效率，改善心绞痛等临床症状。

2.2 口服中成药

多项研究证实了中成药改善CMVD症状的有效性。一项纳入21项临床研究，包含1 641例病人的系统评价与Meta分析结果显示，中成药与常规西药联合应用可进一步提高CMVD临床疗效，延长平板运动试验时间，降低血清hs-CRP、ET-1，提高血清NO水平，降低冠狀动脉微血管阻力指数，改善冠状动脉微血管功能［28］。王微微等［29］将100例急性心肌梗死（AMI）行经皮冠状动脉介入（PCI）术后病人随机分为观察组和对照组，各50例，对照组给予西医常规药物治疗，观察组在对照组基础上服用通心络胶囊，治疗后，治疗组临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05），两组中医证候评分、hs-CRP、IL-6、TNF-α、血液流变学指标低于治疗前（P＜0.05），左室射血分数（LVEF）低于治疗前（P＜0.05），且观察组上述指标较对照组改善更优。一项Meta分析结果显示，在西医常规治疗基础上，联合服用麝香保心丸可进一步提高CMVD总有效率，改善CFR，降低IMR和冠状动脉造影心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流帧数，保护血管内皮功能，提高血清NO水平，降低血清ET-1水平，改善治疗后运动平板试验阳性率和MACE发生率［30］。卢湘鸿等［31］将194例冠状动脉微血管病变病人作为研究对象，随机分为对照组和治疗组，各97例，对照组给予常规西药治疗，治疗组在对照组基础上给予芪参益气滴丸，治疗后治疗组显效率及总有效率均高于对照组（P＜0.05），且两组均可明显延长6 min 步行距离（6MWT）和LVEF，减少IMR，且治疗组明显优于对照组（P＜0.05）。刘建平等［32］将38例CMVD病人随机均分为治疗组和对照组，对照组采用常规西药治疗，治疗组在对照组基础上联合麝香通心滴丸治疗，与治疗前相比，两组均可减少心绞痛发作频率，延长平板运动试验总时间，减小ST段最大压低幅度，降低血清hs-CRP水平，且治疗组改善更优（P＜0.05）。一项随机双盲安慰剂对照研究结果显示，冠心丹参滴丸可显著缓解冠心病PCI术后病人抑郁、焦虑、心绞痛等临床症状，改善PCI术后抑郁或焦虑病人生活质量及临床预后，其作用机制可能是通过影响ET-1和hs-CRP，进而抑制血管内皮炎症反应和血小板活化［33］。

2.3 中药注射液

一项包含1 045例AMI病人PCI围术期病人的系统评价结果显示，在西医常规治疗基础上联合使用中药注射液，可降低AMI病人PCI术后无复流发生率，提高术后TIMI血流分级，降低术后校正的TIMI血流帧数（CTFC）水平，改善心肌灌注，降低术后MACE发生率［34］。袁百祥等［35］将120例AMI并接受PCI术的病人随机分为对照组和观察组，各60例，对照组在冠状动脉内注射盐酸替罗非班，观察组在冠状动脉内注射盐酸替罗非班和丹参注射液，结果显示，观察组可有效减少AMI病人PCI术中无复流现象，缓解心肌损伤程度，改善心脏功能。秦立等［36］将AMI并接受PCI术后的病人作为研究对象，随机分为对照组和试验组，对照组给予瑞舒伐他汀治疗，试验组采用瑞舒伐他汀联合丹红注射液治疗，结果显示，观察组可明显改善PCI术后病人心肌无复流，降低心血管不良事件发生率，且治疗后两组IL-6、胱抑素-C（Cystatin C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平和左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）均较治疗前下降，LVEF均较治疗前上升（P＜0.05），且观察组较对照组改变更明显。另一项临床研究显示，参附注射液预处理联合冠状动脉内注射前列地尔可显著降低急性冠脉综合征病人PCI术后无复流发生率，显著改善心肌灌注，降低PCI术后病人血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平和MACE发生率，其机制可能与保护血管内皮细胞功能、抑制机体炎症反应有关［37］。

3 作用机制

3.1 抑制炎症反应

炎症反应是使心血管危险因素暴露，导致微血管功能障碍的常见途径［38］。冠状动脉微血管内皮细胞损伤是诱发CMVD的关键，炎性因子通过内皮细胞损伤途径参与CMVD的发生发展［39-40］。贾承明等［41］研究显示，补肾活血方可减少雌性C57BL/6小鼠炎性细胞浸润，通过下调心肌miR-155，调控巨噬细胞M1/M2极化，降低炎性因子白细胞介素1β（IL-1β）、TNF-α，升高白细胞介素10（IL-10）及血管内皮生长因子（VEGF）mRNA表达，抑制冠状动脉微血管炎症反应。动物实验表明，益气活血药和芪参益气滴丸可降低心肌缺血大鼠血浆血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）及炎性因子单核趋化蛋白1（MCP-1）表达，升高肾上腺髓质素（ADM）表达，减少炎症物质释放，改善冠状动脉微循环，从而减轻心肌缺血［42］。

3.2 氧化应激

张雯雯等［43］通过对30只雄性SD大鼠左心室注射月桂酸钠制备CMD大鼠，之后以稳斑汤进行干预，结果显示，稳斑汤可能通过抑制癌基因酪氨酸蛋白激酶（Fyn）、激活核因子-E2相关因子2（Nrf2）信号通路，升高心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，减轻氧化应激，缓解大鼠冠状动脉微循环障碍。细胞实验表明，黄芪主要成分黄芪甲苷Ⅳ（ASI），通过Notch 1/Hes 1信号通路，降低MDA、肌酸磷酸激酶（CPK）和乳酸脱氢酶（LDH）活性及活性氧（ROS）产生，提高GSH-Px和SOD活性，改善氧化应激，发挥对心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用［44］。

3.3 改善血管内皮功能

内皮功能障碍在CMVD发展中发挥着主要作用，其中涉及血管扩张剂和血管收缩肽的不平衡，ET-1是具有血管收缩作用的因子［40］。古丽葛娜·萨吾尔等［45］研究证实了天香丹可提高冠状动脉微循环障碍（CMD）大鼠血清NO水平及NO/ET-1水平，升高脂多糖（LPS）诱导的心肌微血管内皮细胞（CMECs）中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表达水平及上清液NO水平，从而改善内皮功能。金颂峰［46］研究显示，黄芪复方含药血清可抑制Hcy诱导的心肌损伤大鼠微血管内皮细胞（RCMECs）的凋亡反应，保护微循环内皮细胞功能。张萌等［47］研究显示，补肾活血软坚方可减轻冠状动脉微血管病变大鼠心肌细胞炎性浸润，改善心肌组织形态，增加血清NO水平，降低ET-1水平，改善大鼠内皮功能。

3.4 促进血管新生

王攀等［48］通过对43只2型糖尿病大鼠观察发现，双参宁心胶囊的干预治疗可明显改善大鼠心肌灌注能力，降低血清血管内皮细胞黏附因子1（VCAM-1）含量，升高血清血管内皮钙黏附素（VE-cadherin）含量，提高心肌组织血管内皮生长因子A（VEGFA）蛋白表达，促进心肌微血管生成，进而改善2型糖尿病大鼠冠状动脉微循环。葛均波团队研究显示，芪苈强心胶囊可上调缺氧模型的心脏微血管内皮细胞（CMECs）miR-21、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和VEGF表达，使其免受缺氧损伤，改善CMECs细胞增殖、迁移和血管形成［49］。

4 小结与展望

冠狀动脉微血管疾病病因病机复杂，是一个由基础性疾病、生活习惯、社会因素等多因素综合诱导的结果。随着研究不断深入，冠状动脉微血管疾病的评价诊断方法不断发展，但便捷性、敏感性有待进一步提高，从而较早准确地临床早期干预，抑制病人不良心血管事件的发生与发展。中医药改善冠状动脉微血管疾病的成果日益增多，具体发挥作用的成分及深层作用机制有待进一步发掘，药理毒理作用有待进一步明确，进而较好地发挥中医药个体化、多层次、治未病的优势。

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（收稿日期：2023-04-14）

（本文編辑薛妮）