刘卫莉,郝黎婷,王慧慧,封全灵

(1.郑州大学第三附属医院 妇科,河南 郑州 450000;2.河南省第二人民医院 妇科,河南 郑州 450000)

子宫内膜息肉(endometrial polyp,EP)是局部子宫内膜过度增生形成的赘生物,易引发宫内占位、阴道不规则出血等症状,影响子宫内膜容受性,严重时可造成不孕,甚至引发内膜癌变[1-2]。近年来,EP发病率呈逐年升高趋势,且发病率随年龄增长而升高[3-4]。宫腔镜切除术是目前临床治疗EP的主要手段,但由于宫腔镜定位诊刮易损伤子宫内膜、息肉数目过多等因素影响,导致术后创面较大、出血量较多、宫腔粘连等,具有较高复发率,且再次治疗对内膜组织损伤程度更高,严重危害患者身心健康[5-7]。如何减少EP宫腔镜切除术后复发情况,已成为临床亟待解决的难题之一。既往多项研究显示,产次、息肉数目、手术切除方式等是EP术后复发的独立影响因素[8-9]。但目前关于EP宫腔镜切除术后复发风险因素的临床研究尚不多见,基于此,本研究尝试性探讨EP宫腔镜切除术后复发影响因素,并构建模型分析其预测价值,以期为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2021年9月在郑州大学第三附属医院接受宫腔镜切除术治疗的150例EP患者为研究对象。以术后1 a为观察终点,将出现复发的30例患者作为复发组,余120例患者纳入未复发组。纳入标准:(1)于郑州大学第三附属医院经宫腔镜检查确诊EP,并接受宫腔镜切除术;(2)术后完成病理检查;(3)术后1 a无备孕需求;(4)对本研究方案知情同意,自愿签署知情同意书。排除标准:(1)术前3个月内感染新冠肺炎;(2)合并恶性肿瘤;(3)合并免疫性疾病;(4)合并精神、行为异常;(5)合并肝、心等重要器官功能不全;(6)合并凝血功能异常;(7)合并严重心脑血管病变;(8)丧失自主行为能力。本研究经医院医学伦理委员会批准(伦理审批号20220418)。

1.2 研究方法

1.2.1资料收集

经查阅医院电子病历信息收集患者资料,包括年龄、体重指数(body mass index,BMI)、产次、病程、流产次数、息肉直径、息肉数目、绝经情况、子宫肌瘤、PCOS、宫内节育器史、手术方式,术前血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睾酮(testosterone,T)、孕酮(progesterone,P)水平及术前子宫内膜组织基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶抑制因子-1(matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1,MMP-9/TIMP-1)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 α,HIF-1α)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF) mRNA表达水平。

1.2.2性激素水平检测

抽取所有受检者术前清晨空腹外周静脉血3～5 mL,静置至血液凝固,使用Avanti JXN-30智能型高效离心机(美国贝克曼连尔特有限公司),以半径12 cm,转速3 000 r·min-1,于4 ℃条件下离心15 min,取上层清液,-70 ℃冷冻待测。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血清E2、FSH、T、P水平,试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司,所有操作按试剂盒说明严格实施。

1.2.3MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表达水平检测

采集两组受检者子宫内膜组织约2 g,采用实时荧光定量PCR法,用2-△△Ct法计算组织中MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表达水平,并以U6作为内参。

1.2.4复发评估

患者出现腹痛等异常症状,经阴道超声检查提示子宫内膜增厚≥8 mm(绝经女性≥4 mm),行宫腔镜检查取病理组织,病理结果确诊为EP,即可认定为复发。

1.2.5质量控制

资料收集人员均进行统一培训,按照纳入和排除标准严格筛选研究对象,信息收集完之后,随机抽取20%进行核查,确认无误后以双人录入形式输入临床信息,以保障数据质量及结果可靠性,录入完成后再次进行双人核对,并进行统计学分析。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 EP患者宫腔镜切除术后复发的单因素分析

复发组患者的BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎占比、PCOS占比、宫腔镜电切术占比及子宫内膜组织MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF mRNA表达均高于未复发组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 EP患者宫腔镜切除术后复发的单因素分析

2.2 EP患者宫腔镜切除术后复发的多因素分析

将EP患者宫腔镜切除术后是否复发作为因变量,将表1中复发组与未复发组比较差异有统计学意义的BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎、PCOS、宫腔镜电切术、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF作为自变量继续分析。结果显示,BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎、PCOS、宫腔镜电切术、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF均为EP患者宫腔镜切除术后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 EP患者宫腔镜切除术后复发的多因素分析

2.3 预测EP患者宫腔镜切除术后复发的列线图模型构建

将BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎、PCOS、宫腔镜电切术、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF引入R3.6.3软件构建预测模型,得出各预测指标对应分数值,相加得总分,与总分对应预测概率即为术后复发风险,见图1。

图1 预测EP患者宫腔镜切除术后复发的列线图模型

2.4 预测EP患者宫腔镜切除术后复发的列线图模型的验证

列线图模型预测EP患者宫腔镜切除术后复发的曲线下面积(AUC)=0.918(95% CI:0.846～0.990),见图2。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验=7.682,P=0.315,且预测术后复发的校准曲线斜率接近于1,见图3。

图2 列线图模型预测术后复发的ROC曲线

图3 列线图模型预测术后复发的校准曲线

2.5 预测EP患者宫腔镜切除术后复发的列线图模型的临床获益分析

绘制DCA曲线评价列线图模型预测术后复发的临床效用,可见该模型具有明显的正向净收益,在预测EP患者宫腔镜切除术后复发方面具有良好的临床效用,见图4。

图4 列线图模型预测术后复发的DCA曲线

3 讨论

本研究logistic多因素分析结果显示,BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎、PCOS、宫腔镜电切术、MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF是EP患者宫腔镜切除术后复发的独立危险因素。MMP-9、TIMP-1为细胞外基质代谢中的主要酶系,可维持代谢平衡,MMP-9可调节细胞黏附作用,参与细胞外基质降解、重塑等过程,亦可减少纤维沉积,刺激基底层细胞修复,促进新血管生成,而TIMP-1属MMP-9内源性、特异性抑制物,其水平升高可削弱MMP-9蛋白活性,抑制细胞外基质降解,促进细胞增殖,因此,其比值升高,可提示内膜局部细胞存在快速增殖,可促进EP复发[10-11]。EP发生、进展有雌激素依赖性,HIF-1α具有转录活性,属机体耐受缺氧环境的重要因子,可参与雌激素合成、新血管生成、无氧代谢、细胞能量代谢等过程,亦可调节炎症因子水平,与EP发生、发展密切相关[12]。HIF-1α高表达患者复发率高,与凌玲等[13]研究结果相似。究其原因,可能是高水平HIF-1α促进细胞外基质及雌激素生成,为EP复发创造了有利条件[14]。EP由子宫内膜间质、血管及腺体组成,PDGF属机体趋化因子、促有丝分裂剂,亦是重要血管新生调节因子,可结合酪氨酸激酶受体,促进内膜中间质、内皮及血管平滑肌细胞生长、增殖,并阻滞其凋亡,进而促进结缔组织间质及血管生成,导致EP复发[15]。

接受宫腔镜电切术患者复发率为60.00%,推测原因可能是,宫腔镜电切术定位准确、视野清晰、损伤较小,是多数患者首选,但由于电切术仅对息肉进行物理坏死,未清除深层病灶,导致根部残留,当再次受雌激素、炎症等刺激时,易复发[16-17]。曾薇薇等[18]研究指出,肥胖等是EP术后复发的高危因素,与本研究结果相似。BMI是衡量人体胖瘦程度的国际通用标准,脂肪组织过多时,可增加转化途径,促进雌激素生成及储存,亦可引发胰岛素抵抗,增加雌激素、胰岛素对局部内膜的刺激,提高EP复发风险[19]。多数患者流产后需接受刮宫术治疗,而刮宫术对子宫内膜存在较大面积不可逆机械损伤,可导致局部内膜反应性增生、内膜厚度异常改变,另一方面,若刮宫术后发生宫腔感染,炎症反应亦可刺激内膜,促进EP复发[20]。息肉数目越多,切除过程造成的创面越多,术后炎症及应激反应对内膜的刺激越大,此外,术后息肉根部残留的可能性也越大,易复发[21]。当合并子宫内膜炎时,长期炎症微环境可引发内膜局部结缔组织及血管增生,导致EP复发[22]。顾晨曦等[23]研究显示,EP发生、进展可能与局部慢性炎症刺激、免疫系统失调、氧化应激等因素相关,可为本研究结果提供依据。雌激素是临床公认EP形成的危险因素,PCOS多伴有高雄激素血症,雄激素与脂肪发生反应,转化为雌激素,形成高雌激素环境,内膜雌激素受体失衡,且缺乏孕激素拮抗,可引起局部细胞增生,增加EP复发风险[24]。

本研究进一步构建术后复发情况预测模型,结果显示,列线图模型预测术后复发的曲线下面积为0.918,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验为7.682,P=0.315,校准曲线斜率接近1,且DCA曲线显示该模型具有明显的正向净收益,提示该模型对预测EP术后复发具有良好的预测能力及临床效用。建议临床重视EP切除患者上述风险因素情况,有助于早期识别EP术后复发高风险人群,预测复发情况。

4 结论

BMI、流产次数、息肉数目、子宫内膜炎、PCOS、宫腔镜电切术及子宫内膜组织MMP-9/TIMP-1、HIF-1α、PDGF表达是EP患者宫腔镜切除术后复发的独立危险因素,基于上述因素构建列线图预测模型具有良好预测能力及临床效用,可为临床评估EP复发提供参考。