李 影

1 病例资料

患儿，女性，11 岁2 月，2023 年1 月31 日因“身材矮小”来科室就诊。查体：体质量31 kg，身高123.6 cm（位于7 岁身高水平），无明显的颈蹼，后发际线稍低，面部无多痣，无肘外翻。检查乳房：尚未发育，乳距正常范围。外阴呈幼女型，无阴毛和腋毛。追问个人史：患儿第二胎第二产，足月顺产。家长诉患儿自2 岁后身高生长速度较慢，每年生长速度约为4 cm。父母身高均在正常范围。就诊当天患儿骨龄评估10 岁左右。生长激素激发试验和染色体核型等相关检查结果：生长激素精氨酸激发0 分钟0.104 ng/mL、30 分钟2.030 ng/mL、60 分钟0.367 ng/mL、90 分钟1.350 ng/mL；生长激素可乐定激发0 分钟0.184 ng/mL、30 分 钟1.840 ng/mL、60 分 钟2.190 ng/mL、90 分 钟2.310 ng/mL，生长激素数值均＜5 ng/mL。胰岛素样生长因子-1 155 ng/mL（正常值570.72 ng/mL）、生长因子结合蛋白-35.21 μg/mL，诊断为：完全性生长激素缺乏症。其他辅助检查结果：游离三碘甲状腺原氨酸6.02 pmol/L（3.67～10.43 pmol/L）、游离甲状腺素17 pmol/L（12～22 pmol/L）、促甲状腺激素2.18 μIU/mL（0.27～5.0 μIU/mL）。肝肾功能正常、乙肝二对半抗体阴性、甲胎蛋白2.15 ng/mL（0.00～7.00 ng/mL）、癌胚抗原1.55 ng/mL（0.00～5.00 ng/mL）、泌乳素301 uIU/mL（102～496 μIU/mL）、绒毛膜促性腺激素0.20 mIU/mL（0.00～7.00 mIU/mL）。血常规、尿常规正常。下丘脑和垂体磁共振：垂体约0.54 cm，垂体平扫未见明确异常。两周后染色体核型为45，X[31］/47，XXX[29］，见图1。入院诊断：特纳综合征（turner syndrome，TS）。患儿加做妇科超声、性激素六项和心脏超声。妇科超声检查：子宫21 mm×9 mm×18 mm 正常形状，内膜厚度约1.7 mm，子宫未发育；右卵巢23 mm×12 mm×11 mm，体积约1.63 cm³，左卵巢25 mm×12 mm×11 mm，体积约1.84 cm³，双侧卵巢体积稍小。心脏超声检查未发现异常。促黄体素0.10 mIU/mL（2.4～12.6 mIU/mL）、促卵泡生成素4.45 mIU/mL（3.5～12.5 mIU/mL）和雌二醇18.4 pmol/L（45.4～854 pmol/L）、孕酮正常0.2 nmol/L、睾酮0.09 nmol/L。促黄体生成素、促卵泡生成素没有典型TS 高促性腺激素情况。

图1 患儿染色体核型 （45,X/47,XXX)

经过与患儿家长充分沟通，针对患儿当前的病情，决定先给予患儿每天0.145 IU/（kg·d）的基因重组人生长激素皮下注射，并嘱咐其在3 个月后复查生长速度。2023 年6 月10 日患儿复查，身高126.6 cm，治疗3 月身高增加3 cm，目前患儿基因重组人生长激素继续治疗。另外患儿年龄还未达到12 岁以上，性腺发育情况暂进行观察与随访。

2 讨论

TS 是种罕见的女性染色体疾病，全球发病率约为1∶2 000[1］。TS 被归类为性发育障碍中的染色体疾病。身材矮小、性腺发育不良，颈蹼、盾状胸和肘部外翻，这些皆是TS 的典型表现。然而在门诊就诊的患者中，存在患儿出现非典型症状，这种情况可能会导致TS 被延迟诊断[2］。英国的一项研究表明，多数TS 患者直到成年才被确诊，有些甚至从未被确诊[3］。本文报道的患儿染色体核型45，X/47，XXX 是TS 一种嵌合体形式。国内1 项因先天畸形就诊的TS 患儿调查中，45，X/47，XXX 嵌合型检出率3/156[4］，并且45，X/47，XXX 嵌合型TS 患者的表型较轻[5］。临床诊断容易误诊漏诊。

本例患儿身材矮小明显，身高低于同年龄、同性别、同种族和同地区的正常儿童平均身高3 个标准差。身材矮小是TS 最常见和易被识别的临床表现，现认为与位于X 染色体短臂末端的SHOX 基因单倍体剂量不足有关。SHOX 基因通过调控软骨细胞的分化和成熟来控制骨骼的生长，其剂量不足可导致身材矮小[6］。因此，TS 患者常伴随着身材矮小的现象。

本例患儿进行精氨酸和可乐定两种药物生长激素激发试验，结果支持诊断生长激素缺乏症（growthhormone deficiency，GHD）[7］。无论TS 或是GHD，生长促进疗法的核心是基因重组人生长激素。TS 由于存在生长激素抵抗，在rhGH 治疗时推荐剂量0.15～0.2 IU/（kg·d）。治疗生长激素缺乏症时rhGH 治疗推荐剂量较小，一般0.1～0.15 IU/（kg·d）[7］。本例患儿是嵌合型TS 伴生长激素缺乏，综合两种疾病推荐rhGH 治疗剂量，本例患儿rhGH 0.145 IU/（kg·d）皮下注射，患儿接受rhGH 治疗3月，复查身高由123.6 cm 增长到126.6 cm。3 个月身高增长3 cm，较治疗前生长速度明显增快。目前报道rhGH 治疗的相关不良反应有甲状腺功能低下、股骨头滑脱、糖耐量异常、脊柱侧弯等副作用[8］。根据我国《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》推荐[9］，在rhGH 治疗的过程中，应常规进行生化指标的监测：每3～6 个月监测甲状腺功能、空腹血糖及胰岛素、IGF-1 和IGFBP-3 水平。因此，患儿每3 个月应进行以上相关项目监测以保证安全性。

45， X/47， XXX 嵌合型TS 为两种异常核型。对于大于2条X 染色体的TS，国内学者曾报道通过剂量的补偿效应，可以使卵巢功能恢复正常甚至发生性早熟[10］。本例患儿的染色体47，XXX 属于超雌，因此患儿的子宫卵巢的彩超结果显示其发育正常。但患儿是否能够正常进入青春期，仍需在以后临床诊疗中随访观察，才能得出结论。

综上所述，对于门诊以身材矮小为主诉的女性患儿，为了有效诊治，除重点筛查下丘脑-垂体-靶腺轴、下丘脑-生长激素-IGF-1 轴的功能，生长激素激发试验外，切勿忽视染色体核型检查之重要性。有些医生在患儿TS 症状不明显时，常常放弃染色体核型这一重要检查，而倾向采用子宫卵巢彩超排除TS。实际上患有嵌合型TS 患儿，其子宫卵巢彩超结果常常是正常的，甚至会出现性早熟症状。杨敏等[11］都曾报道过TS 合并性早熟的病例。由此可见：只要矮小女性患儿，甚至成年矮小女性，如果出现不孕不育的情况，都建议进行染色体核型检查以防误诊漏诊。