严万森?刘苏姣?王露娇子

摘 要 药物成瘾作为一种慢性复发性的脑疾病，具有从偶然性用药、规律性用药到强迫性用药的渐进式发展特征。研究提示，药物成瘾存在潜在的个体易感性机制，即在成瘾发生过程中不同个体接触药物后的成瘾风险并不相同，探索药物成瘾的神经生物标记是揭示成瘾易感性机制的重要途径。近十多年来，关于成瘾易感性标记的研究不断积聚。文章从神经认知、神经影像及脑电生理、分子遗传等层面梳理与药物成瘾生物标记有关的证据，试图在基因-大脑-心理-行为的理论框架下，对成瘾的发生发展机制进行综合阐释，期望为未来研究在探索药物成瘾的候选神经生物标记、寻找临床干预试验的精准靶点等方面提供更多理论参考。

关键词 药物成瘾；神经认知；神经影像；分子遗传；生物标记

分类号 B849

DOI：10.16842/j.cnki.issn2095-5588.2024.03.006

1 引言

药物成瘾被认为是一种慢性复发性的脑疾病（Goldstein & Volkow， 2002; Leshner， 1997），其主要特征是反复寻求和使用药物、对用药行为失去控制，并表现出明显的渴求冲动及强迫行为（Koob & Volkow， 2016）。传统上，药物成瘾的概念涵盖了药物滥用和药物依赖。但在最新的美国精神疾病诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， DSM-5）中，药物滥用和药物依赖的分类被重新整合，统一命名为物质使用障碍（substance use disorder， SUD），划分为轻度、中度、重度等不同程度的亚类（APA， 2013）。现在一般认为，药物成瘾的概念大体上可等同于重度物质使用障碍（Volkow et al.， 2016）。从成瘾性物质的不同类别或来源看，药物成瘾的种类繁多，比如酒精成瘾、尼古丁依赖、阿片类药物依赖、兴奋剂类药物依赖、大麻使用障碍，等等。目前，除了阿片类药物依赖可以采用美沙酮药物替代治疗外，其他药物成瘾尚无确切的临床治疗方法（Bechara et al.， 2019）。因此，探寻与药物成瘾发生发展密切相关的神经生物标记，并以此为基础开发针对性的药物或非药物干预技术，是药物成瘾研究领域的关键科学任务之一（Duka et al.， 2011）。

药物成瘾状态的出现或形成通常遵循渐进式行为发展规律，即从偶然性药物使用到规律性使用或习惯性使用，最后到强迫性药物使用即药物成瘾阶段（Everitt et al.， 2008; Everitt & Robbins， 2005， 2016）。然而，从最初的偶然性药物使用向最后的药物成瘾状态转变当中，并非所有曾尝试使用药物的个体都必然会药物成瘾。研究发现，在使用成瘾性药物的人群中，最终发展成强迫性用药或药物依赖的比例约为20%，且因所用药物不同而存在差异（Lüscher et al.， 2020; Pascoli et al.， 2018）。其中，酒精依赖的发生率约为22.7%，可卡因依赖的发生率约为20.9%，海洛因依赖的发生率约为23.1%，大麻依赖的发生率约为8.9%，兴奋剂类药物依赖的发生率约为11.2%（Anthony et al.， 1994; Lopez-Quintero et al.， 2011）。这提示，药物成瘾可能存在个体易感性机制（Agrawal et al.， 2012）。换言之，这些现象背后的一个关键问题是：在暴露于或使用过成瘾性药物的人群中，为何只有部分个体最终发展为药物成瘾，而其他个体并未如此？研究者们认为，答案可能指向不同个体之间存在的差异，即药物成瘾的易感性机制（Ersche et al.， 2020）。由于对成瘾易感性机制的揭示将有助于阐明药物成瘾的发生发展规律，因而越来越多的研究对其予以关注（严万森等， 2021; Egervari et al.， 2018; Maldonado et al.， 2021; Swendsen & Le Moal， 2011）。

在具体研究层面，探索药物成瘾易感性机制的一个重要路径是通过各种方法寻找和确定与成瘾易感性密切相关的神经生物标记，进而可以为药物成瘾疾患的诊断、治疗、预后等临床防治工作提供精准靶点和客观衡量标准（Abi-Dargham et al.， 2023; Habelt et al.， 2020; Houston & Schlienz， 2018; Moeller & Paulus， 2018）。在成瘾研究领域，生物标记通常被定义为一种至少部分受到遗传因素的影响而对临床表型即药物成瘾具有某些决定性作用的结构或过程，有时也被称为内表型或中间表型（Duka et al.， 2011）。药物成瘾本身具有复杂性，其涉及的潜在生物标记也具有多样性，可能涵盖人格心理、神经认知、神经生理、分子遗传等不同层面的结构。然而，由于同时受到成瘾性药物效应及遗传和环境的多重影响，探寻和确定药物成瘾的生物标记变得非常复杂和困难。尽管如此，十多年来关于成瘾生物标记的相关证据不断涌现，尤其是汇聚在神经认知、神经影像、脑电生理、分子遺传等方面的研究（Habelt et al.， 2020; Houston & Schlienz， 2018; Lopez-Leon et al.， 2021; Moeller & Paulus， 2018; Volkow et al.， 2015）极大推动了对成瘾生物标记的认识和理解。这些研究从基因（分子遗传）、大脑（神经影像和脑电生理）、心理（神经认知）等层面深化了对异常行为（药物成瘾）发生机制的阐释，逐步形成药物成瘾的“基因-大脑-心理-行为”整体理论框架。鉴于生物标记在揭示成瘾的易感性机制、阐明成瘾的发生转化过程等方面的作用，本文拟从神经认知、神经影像和脑电生理、分子遗传等角度，对药物成瘾的易感性生物标记相关研究进行总结和评述，以期展现该领域当前的研究状况，为未来研究发展提供理论参考。

2 药物成瘾的神经认知标记

冲动性是成瘾领域研究相对较多的神经心理结构，大量的研究表明它可能是不同成瘾行为的易感性标记（Belin et al.， 2008; Ersche et al.， 2010; Ersche， Jones， et al.， 2013; Kozak et al.， 2019; Lees et al.， 2021; Verdejo-García et al.， 2008）。然而，由于冲动性的概念具有多维性且内涵较为复杂（严万森等， 2016; Dalley et al.， 2011），它在成瘾中的作用仍然存在争议（de Wit， 2009; Enkavi et al.， 2019; Vassileva & Conrod， 2019），而那些内涵相对明确的神经认知结构（如抑制控制）引起了研究者的更多关注，研究方法主要包括纵向追踪设计、家族成员对照或双生子研究等（Verdejo-Garcia & Albein-Urios， 2021）。

2.1 奖赏加工

来自成瘾性药物的奖赏及强化效应是在初期阶段驱动个体寻求和使用药物的根本原因（Koob & Volkow， 2016; Volkow et al.， 2019）。因此，个体在奖赏相关的认知加工上的差异可能是成瘾易感性的重要基础，如奖赏学习、奖赏评估、奖赏敏感性等（Christensen et al.， 2023; Egervari et al.， 2018; Yücel et al.， 2019）。早期研究發现，在自评问卷测量的奖赏敏感性或奖赏趋近等方面，兴奋剂类（含可卡因和苯丙胺）药物成瘾者与其未使用任何药物的健康同胞兄弟姐妹均表现出异常升高（Ersche， Jones， et al.， 2013; Ersche， Turton， et al.， 2012）。对大样本城市社区青少年的连续追踪发现，11～13岁时的奖赏寻求与延迟满足水平可以预测15～17岁时的药物（包括酒精、尼古丁、大麻）使用进程和成瘾状况（Khurana et al.， 2015， 2017）。这些研究提示，个体先前具有的奖赏寻求或趋近水平可能是药物滥用的预测因素。从进化角度看，趋利避害的认知行为策略是人类赖以生存繁衍的保守生物机制。但能够根据外在环境和行动对象的变化及时作出适应调整，则是更加高阶的神经认知功能，比如基于奖赏/惩罚规则的学习、对刺激物当前/未来价值的主观评判等，均是奖赏加工的重要成份（Christensen et al.， 2023）。尽管研究数量有限，但有初步证据显示，在基于奖赏/惩罚的空间定向学习任务上的较差表现能够预测未曾接触药物的青少年三年以后的药物滥用情况（van Hemel-Ruiter et al.， 2015），而在连续决策任务上的奖赏学习能力可以预测年轻男性在三年追踪期间的饮酒程度（Chen et al.， 2021）。与奖赏学习相比，奖赏评估更加贴近个体面对药物奖赏时的认知权衡过程。比如，作出是否要使用药物的选择时，药物当下可能会带来“欣快、满足”，而将来则可能是“伤害、遗患”，对药物价值的评估将对现实行动产生直接影响。研究主要采用基于金钱奖赏的延迟折扣任务（Delay-Discounting Task， DDT）来衡量奖赏评估过程（Christensen et al.， 2023; Yücel et al.， 2019）。延迟折扣是在当前奖赏价值和未来奖赏价值之间进行评价和选择的体现，反映个体对奖赏的延迟满足能力和对长远利益的思虑程度。研究发现，青少年在14岁时较差的奖赏评估能力（更大的延迟折扣）可预测其16岁时的药物滥用问题（Büchel et al.， 2017）。一项为期8年的追踪研究发现，14岁时更大的延迟折扣不仅可以预测后续的累积饮酒量，还可预测22岁时的酒精依赖程度（Fr?hner et al.， 2022）。虽然也有研究显示，社交饮酒者在18岁时的延迟折扣程度无法预测其一年后的酒精滥用问题（Bernhardt et al.， 2017），但因其追踪时间较短且被试为成年饮酒者而存在局限。

综合来看，奖赏加工过程（如奖赏评估）可能在药物成瘾的易感性方面发挥重要作用，反映了成瘾早期阶段的觅药及用药行为动力与药物奖赏效应有关（Koob & Volkow， 2016）。在此阶段，个体的一些易感性特质（如感觉寻求、奖赏敏感性、奖赏趋近、冲动性等）可能在催化偶然性用药向规律性和强迫性用药的快速转变方面起重要作用（Verdejo-Garcia & Albein-Urios， 2021）。然而，由于已有研究大多采用基于金钱奖赏的延迟折扣任务（DDT）衡量奖赏评估过程，这引发了关于奖赏评估的概念界定问题，因为DDT通常被认为是一种测评选择冲动性的行为任务（W?lfling et al.， 2020）。从实验范式看，DDT既包括奖赏评估过程（即对当前奖赏和未来奖赏之间的价值评估，认为哪个更重要），也包含奖赏选择过程（即选择当前奖赏还是未来奖赏）。因而，研究采用它来衡量奖赏评估过程或者测量选择冲动性，均有相当的合理性。然而，奖赏评估与选择行为并非总是一致的，并且DDT的结果指标通常是延迟折扣率，主要反映选择冲动性的程度。从这个角度看，DDT更多体现的是选择冲动性。有研究者认为，相较于奖赏评估或选择冲动性，延迟折扣本身反映的是奖赏延迟满足能力，其概念相对明确，因此更适合作为成瘾的候选易感性标记（Bickel et al.， 2014）。奖赏学习涉及个体在基于奖赏/惩罚规则方面的学习适应或灵活调整能力，可以部分地体现奖赏加工过程，但关于其在成瘾易感性中作用的研究数量较少。因此，奖赏加工过程能否作为药物成瘾的易感性标记，仍然需要进一步的研究证实。

2.2 认知控制

药物成瘾的理论模型普遍重视大脑前额叶自上而下的执行控制网络的关键作用（Ceceli et al.， 2022; Koob & Volkow， 2016）。大脑执行控制网络涉及一系列认知控制过程，涵盖了计划、决策、注意控制、工作记忆、反应抑制、认知灵活性、抽象推理等结构（Lees et al.， 2021）。其中，反应抑制或抑制控制在药物成瘾的发生发展过程中极为重要（Melugin et al.， 2021），它在调控药物渴求、冲动行为、强迫性反应等方面具有核心作用（Luciana， 2020; Zilverstand et al.， 2018）。家族研究显示，兴奋剂类药物成瘾者与其同胞兄弟姐妹在停止-信号任务上均表现出反应抑制能力缺陷（Ersche， Jones， et al.， 2012; Ersche， Turton， et al.， 2012）。双生子研究也发现，具有酒精、大麻、可卡因等药物使用障碍的个体与其无药物使用的同卵双胞胎，在类似于Go/No Go的任务上均表现出抑制功能下降（Joyner et al.， 2020）。反应抑制表现还可以预测青少年的药物滥用进程，11～17岁时的反应抑制能力越差，7年后的酒精滥用越严重（Jones et al.， 2021; Lees et al.， 2021; R?mer Thomsen et al.， 2018）。

尽管也存在少量阴性证据（Fernández-Artamendi et al.， 2018），但目前更多研究提示，反应抑制可能是药物成瘾的易感性标记。在偶然性用药逐渐向强迫性用药的转变过程当中，抑制控制功能在调控药物渴求、阻止觅药或用药动机、抑制冲动性及强迫性反应等方面极为关键，因此抑制控制缺陷成为药物成瘾的核心标志之一（Melugin et al.， 2021）。但已有的许多证据主要来自兴奋剂类药物成瘾和酒精使用障碍，较缺乏阿片类药物依赖的相关研究，未来需要在更加广泛的药物成瘾谱系中进一步验证反应抑制结构的潜在易感性标记作用。

2.3 情绪调节及认知灵活性

在药物成瘾的形成过程中，除了奖赏加工和认知控制系统的参与之外，与停药或戒断相关的情绪调节/应激反应系统、与习惯和强迫行为相关的认知灵活性等也发挥着重要作用（Maldonado et al.， 2021）。目前关于情绪/应激加工在成瘾易感性中作用的研究有限，主要是缺乏经过验证的神经认知任务（Yücel et al.， 2019）。早期研究分析了基于问卷的情绪功能（快感缺失）、应激知觉等在药物成瘾中的易感性问题，但没有得出有力的结论（Ersche， Turton， et al.， 2012）。认知灵活性是执行功能的重要成份，与习惯学习（比如刺激-反应联结）、反转学习、定势转移等具有密切关系，因而被认为在成瘾的强迫性机制中起重要作用（Lee et al.， 2019; van Timmeren et al.， 2018）。常用于评估认知灵活性的神经心理任务主要包括威斯康星卡片分类任务、内-外维度转换任务、概率性反转学习任务等，在这些任务上更多的反应固着是认知灵活性较低的表现，也是衡量强迫性水平增高的指标（van Timmeren et al.， 2018），但目前对于认知灵活性在成瘾易感性中的作用仍不清楚（Lees et al.， 2021）。一项对18～25岁大学生的追踪研究发现，在内-外维度转换任务上的认知灵活性表现无法预测18个月后的饮酒程度或酒精滥用障碍（B? et al.， 2017）。但对青少年学生的两年追踪研究表明，在与灵活性刷新有关的空间记忆任务上的较差表现可以预测后期的酒精使用程度（Peeters et al.， 2014）。由于研究数量有限且缺乏其他药物成瘾的证据，认知灵活性的潜在作用还有待证实。从药物成瘾的发生发展过程看，成瘾初期阶段主要反映与奖赏/动机有关的冲动性机制（即寻求奖赏刺激的正强化过程），其神经生物基础主要涉及腹侧纹状体等奖赏环路；成瘾的中后期阶段则主要反映与习惯形成/行为调控有关的强迫性机制（包括与戒断情绪有关的负强化过程），主要涉及背侧纹状体等动作控制环路（Koob & Volkow， 2016）。由于认知灵活性在调控行为习惯的形成、转移、逆转等方面具有核心作用，在偶然性用药向习惯性和强迫性用药的转变过程中非常关键，是药物成瘾强迫性机制的重要表征之一，因而它也可能像抑制控制功能一样，成为药物成瘾的潜在易感性标记（Maldonado et al.， 2021）。

3 药物成瘾的神经影像和脑电生理标记

近些年来，来自结构性和功能性磁共振成像（structural/functional Magnetic Resonance Imaging， MRI）以及事件相关电位（Event-Related Potentials， ERPs）等相关的神经影像学研究不断增加，提供了与药物成瘾的神经生理基础及易感标记有关的许多证据（Bel-Bahar et al.， 2022; Paulus， 2022）。研究方法主要包括纵向追踪设计、家族成员对照或双生子研究等。

3.1 结构性磁共振成像（MRI）标记

MRI研究多采用基于体素的形态学测量技术分析全脑灰质体积，以及采用基于纤维束的空间统计技术分析脑区部位的白质完整性和连接性。家族研究发现，兴奋剂类药物成瘾者与其健康的兄弟姐妹表现出杏仁核、纹状体等皮层下区域的灰质体积增大，以及额下回、前辅助运动区等皮层区域的白质减少等特点（Ersche， Jones， et al.， 2012），提示这些与抑制控制相关的脑区异常可能是成瘾的易感性标记而非药物依赖的结果（Ersche， Williams， et al.， 2013）。纵向研究发现，青少年在14岁时较小的双侧扣带回灰质体积可以预测他们5年后的药物（含大麻、酒精、烟草）滥用情况，而更大的扣带回灰质体积则是一种对药物滥用的抵抗性因素（Filippi et al.， 2021）。此外，在青少年时期右侧前额叶皮层、右侧额下回、右侧额上回等部位更小的灰质体积可以预测3～4年之后的酒精滥用情况（Baranger et al.， 2020; Squeglia et al.， 2017），而体积更小的双侧眶额叶可以预测15岁的青少年在18岁时的苯丙胺类药物使用障碍（Cheetham et al.， 2017）。研究还发现，12～15岁时体积更小的左侧外侧眶额叶可以预测28岁时的酒精和大麻合并滥用问题（Wade et al.， 2019）。在奖赏系统方面，无药物使用的青少年在12岁时更大的伏隔核体积可以预测他们2年之后的饮酒程度（Morales et al.， 2019），在内囊、中脑、小脑等部位更大的白质可以预测11～16岁青少年在21岁时的过度饮酒或暴饮问题（Jones & Nagel， 2019）。这些研究提示，与认知控制及奖赏系统有关的额叶-纹状体环路异常可能是药物滥用和成瘾的易感性标记（Lees et al.， 2021）。

从神经发育角度看，由于大脑结构功能的成长发育脆弱性主要集中在青少年时期，因而在此阶段，个体的风险行为多发且与脑功能不够完善有关，目前证据也大多来自青少年群体。未来需要将研究对象进一步拓展至成年初期群体，考察在大脑结构功能初步形成時期与成瘾有关的易感风险。更重要的是，目前较为缺乏能够提供更多直接遗传学证据的双生子研究，因而难以将基因遗传因素与神经发育因素有机联系起来，这也是未来研究的一个重要方向。

3.2 功能性磁共振成像（fMRI）标记

fMRI研究主要围绕奖赏加工和认知控制等过程分析药物使用障碍的易感性标记。一项有304名被试的大样本队列研究对无药物使用的青少年在14岁时采用金钱奖励延迟任务进行测试并采集脑成像数据，发现与奖赏结果反馈相关的内侧眶额叶激活减少能够预测他们在16岁时更严重的酒精使用程度（Ivanov et al.， 2021），类似的结果在其他研究中得到证实（Swartz et al.， 2020）。还有研究对144名偶尔使用兴奋剂类药物的大学生进行连续追踪，发现在风险收益任务上与奖励评估相关的额叶-纹状体环路的激活减少（包括左侧额上回、左侧中央前回、左侧脑岛、左侧纹状体等脑区）可以预测他们三年后发展成药物使用障碍的结果（Blair et al.， 2018）。研究还显示，对具有高新颖寻求特质的14岁青少年进行金钱奖励延迟任务和fMRI测试，发现与奖赏预期相关的双侧背外侧前额叶以及中脑边缘系统（腹侧纹状体、中脑）激活减少能够预测他们在16岁时的药物滥用问题（Büchel et al.， 2017）。对12～14岁无药物使用的青少年进行追踪研究发现，在一种猜牌任务上与损失结果反馈有关的左侧纹状体（包括苍白球、尾状核、伏隔核）、右侧楔前叶等部位的激活增加能够预测他们三年后的饮酒行为（Gon?alves et al.， 2021）。此外，在Go/No Go任务上与抑制失败相关的左侧额中回/背外侧前额叶激活减少可以预测9～12岁青少年在四年之后的问题性酒精使用（Heitzeg et al.， 2014）。家族研究发现，兴奋剂类药物成瘾者与其健康的兄弟姐妹在金钱奖励延迟任务上表现出类似的脑功能连接异常，即与奖赏加工及习惯控制有关的内侧前额叶/前扣带回-纹状体/壳核的功能连接减弱，表明这种异常可能是药物成瘾的重要易感性标记（Abi-Dargham et al.， 2023; Just et al.， 2019）。

整体上看，来自fMRI的证据提示，与獎赏预期/反馈体验相关的脑区（如纹状体）功能激活不足（即奖赏需求更多或刺激阈限更高），与认知控制相关的脑区（如前扣带回、额下回、背外侧前额叶）以及与决策、奖赏评估等有关脑区（如眶额叶、脑岛）的功能下降（即自我控制能力更加不足），可能是成瘾的易感性标记。在此方面，由于脑功能发育滞后会与早期逆境经历、药物可获得性等环境因素互相作用，加上成瘾性药物的奖赏效应，可能会快速地将具有易感特征的青少年从娱乐性药物使用推向药物成瘾（Volkow & Blanco， 2023）。

3.3 事件相关电位（ERPs）标记

由于脑电生理指标的时间分辨率精确，能够从更加微观的层面探测大脑活动，研究开始探索由认知任务诱发的ERPs在药物成瘾易感性中的作用（Bel-Bahar et al.， 2022; Houston & Schlienz， 2018）。小样本家族研究显示，具有家庭酒精依赖史但本身无药物使用的年轻被试在Go/No Go任务上表现出与反应抑制相关的前额部位P300波幅增大，提示过度激活的P300异常与酒精成瘾的家族易感性有关（Domínguez-Centeno et al.， 2018）。元分析研究发现，与药物线索反应有关的P300波幅增大在不同类别的药物成瘾中均有一致表现，进一步提示P300的功能异常可能是成瘾的生物标记（Zhang et al.， 2021）。在Flanker注意控制任务上，无药物使用的青少年在14～16岁时表现出的与错误监控有关的错误相关负波（ERN）波幅减小可以预测其18岁时的吸烟行为（Anokhin & Golosheykin， 2015），与反应抑制有关的N200波幅减小在不同类别的药物成瘾中均有一致表现（Zhang et al.， 2021）。此外，由药物线索诱发的晚期正波（LPP）波幅增大在不同类别的药物滥用中都有体现（Webber et al.， 2022）。

综合来看，虽然已有研究提示与抑制控制有关的P300、N200、ERN，以及与动机突显有关的LPP等脑电成份可能与成瘾易感性有关，但由于家族研究和纵向研究的证据有限，因而目前尚未有定论，未来需要更多有力的研究来佐证，尤其是涵盖不同成瘾的追踪证据。

4 药物成瘾的分子遗传标记

遗传学因素大约可以解释药物成瘾形成风险的50%，但可能因所滥用药物的不同而有所差异（Volkow & Blanco， 2023）。比如，酒精依赖的遗传度约为50%，尼古丁依赖的遗传度约为30%～70%，大麻使用障碍的遗传度约为51%～59%，阿片类药物依赖的遗传度约为50%，可卡因依赖的遗传度约为40%～80%（Deak & Johnson， 2021）。遗传因素常常和环境等因素交互作用，共同构成药物成瘾的易感性基础，包括与多巴胺能、谷氨酸能神经传递有关的基因，与神经可塑性、脑发育有关的基因，以及与药物代谢有关的基因等（Vink， 2016）。全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies， GWAS）是较为常用的一种基因分析方法。通过GWAS探测DNA分子的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）等情况，可以分析相关的基因变异与药物成瘾的分子遗传学关联（Hancock et al.， 2018）。

对GWAS研究的元分析发现，与各种药物（如酒精、尼古丁、苯丙胺、大麻、可卡因、海洛因等）使用障碍普遍相关的共同基因变异即SNP的发生源主要包括：多巴胺受体DRD2基因（位点rs1800497）和DRD4基因（位点VNYR）、5-羟色胺受体HTR1A基因（位点rs130058）、γ-氨基丁酸受体GABRG2基因（位点rs211013）和GABRA6基因（位点re3219151）及脑源性神经营养因子BDNF基因（位点rs6265）等（Lopez-Leon et al.， 2021）。这些分子遗传标记的变异可能会以直接或间接的方式增加药物滥用的风险，比如直接对药物靶点产生影响、通过影响脑发育（如额叶成熟度）进而削弱神经抑制功能等（Volkow & Blanco， 2023）。

此外，不同的药物使用障碍在药物靶点及成瘾机制上并不完全相同，因而还存在一些特异性标记。比如，乙醇脱氢酶ADH1B基因、乙醛脱氢酶ALDH2基因与酒精依赖有关（Kranzler et al.， 2019），烟碱型胆碱能受体CHRNA5基因、CHRNA4基因与尼古丁依赖有关（Quach et al.， 2020），μ阿片受体OPRM1基因与阿片类药物依赖有关（Zhou et al.， 2020）等。

GWAS研究能够提供关于药物成瘾的共同性及特异性遗传标记的重要线索，有助于深入阐释药物成瘾形成发展的分子遗传机制，从而为寻找临床治疗的新靶点提供重要支撑（Bühler et al.， 2015; Chang et al.， 2022）。已有的研究证据显示，与奖赏系统有关的多巴胺受体基因，与抑制功能有关的γ-氨基丁酸受体基因，与情绪有关的5-羟色胺受体基因，以及与脑发育/神经可塑性有关的脑源性神经营养因子基因等可能是与各种药物使用障碍普遍相关的遗传标记。然而，已有研究还提示，药物成瘾可能是一种多基因疾病，单一的基因变异无法完全揭示其遗传特性，因而需要采用多基因风险评分法研究其遗传易感性（Barr et al.， 2020）。同时，探索与不同类别的药物成瘾有关的特异性遗传标记也是未来研究的重要趋势。

5 研究展望

探寻药物成瘾的神经生物标记对于成瘾的机制解释、开发基于精准靶点的干预治疗方法等具有重要的理论和实践意义。十多年来，研究在“基因-大脑-心理-行为”大框架指引下，取得了一系列进展。然而，当前研究也存在一些不足。比如，方法上主要是纵向追踪，家族研究及双生子研究较少；缺乏随机干预试验研究，未在临床实践中验证潜在生物标记的生态效度；没有充分考虑药物使用障碍普遍共患的其他精神疾病（如多药滥用、抑郁症），可能导致在某些分子遗传标记上存在与共患疾病的混淆等。未來需要在多个方面继续研究探索。

第一，在纵向追踪设计的基础上，充分结合家族成员对照及双生子研究，将神经认知及脑功能表征与分子遗传学基础紧密联系，从更多维的视角去揭示药物成瘾的易感性机制。目前国际上已建立许多大型的数据库，涵盖了数十万名被试的基因-大脑-心理-行为相关数据，如美国百万老兵项目、英国生物样本库、跨36个国家的精神病学基因组联盟等，其中包括与药物使用障碍有关的资料可供分析，采用大规模样本可以提供更可靠的发现（Deak & Johnson， 2021）。

第二，亟需增加随机干预试验研究，尤其是基于神经调控技术的非药物干预，考察候选易感性标记在药物成瘾防治中的临床效用。比如，前临床和临床研究开始探索成瘾线索诱发的渴求孵化（注意偏差）在戒断后复吸行为中的作用及可能机制（Liu et al.， 2023; Venniro et al.， 2021; Zhao et al.， 2021），这些基于精准靶点的临床试验有望取得更多突破。在此方面，采用非侵入式的神经调控技术，如经颅磁刺激、经颅直流电刺激等，结合便携式的空间定位导航脑成像技术（如近红外光谱成像），对以背外侧前额叶为核心的感兴趣区进行刺激干预，可以探测对相关的神经认知标记进行调节在药物成瘾行为发展的预测、逆转、戒断康复等方面的作用，进而可以为筛选临床干预的候选标记提供参考。目前，这些神经调控技术大多数只能作用于前额叶皮层的靶点，而无法干预更深的皮层下脑区，因此研究多集中在抑制控制、注意或冲突监控、线索反应等方面，但这种随机干预试验可为探索易感性标记提供新的途径。

第三，由于药物成瘾与其他精神疾病的共患较普遍，且互为彼此的风险因素，这意味着两者之间可能存在重叠的遗传学基础（Reginsson et al.， 2018）。因此，未来需采用相关的分子遗传学技术如GWAS，对较大规模的样本进行分析，去鉴别药物成瘾与其他精神疾病（如抑郁症）之间共同的和独特的基因变异，这对于进一步确认与药物成瘾自身密切相关的分子遗传标记可能具有重要意义。此外，与药物成瘾有关的其他领域同样值得关注，比如，基于动物模型的表观遗传学、基于体液或血液分析的代谢组学、结合神经影像的肠脑轴研究，等等，也非常有助于识别与药物成瘾有关的潜在生物标记（Colon-Perez et al.， 2022; Ghanbari & Sumner， 2018; Werner et al.， 2021）。

参考文献

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