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侯爱画教授应用扶正护膜方化裁治疗神经内分泌肿瘤经验

2024-02-01王清清张利刘伟侯爱画赵啸虎刘泽

云南中医中药杂志 2024年1期
关键词:名医经验

王清清 张利 刘伟 侯爱画 赵啸虎 刘泽

摘要:神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类异质性肿瘤,因其临床症状复杂多样,早期难以被发现。目前NEN发病率持续增高,但临床治疗手段尚欠缺成熟。侯爱画教授认为,NEN发生发展规律与中医痰邪致病特点相似,临床上须辨证辨病相结合,以健脾益气、化痰散结为治法,应用经验方扶正护膜方化裁,获得良好疗效。

关键词:神经内分泌肿瘤;神经内分泌癌;混合性腺神经内分泌癌;侯爱画;名医经验

中图分类号:R730.5

文献标志码:A

文章编号:1007-2349(2024)01-0008-06

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类来源于神经内分泌细胞和肽能神经元的恶性肿瘤,具有显著的异质性。根据其病理类型及分化程度,2010版WHO消化系统肿瘤分类将神经内分泌肿瘤(NEN)分为3类:神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET),神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC),混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)。一项基于SEER数据库的分析,近40年间其发病率0.309/10 万增长至 6.149/10万,但早期检出率仍然很低。因为NEN的发生部位十分广泛,其在全身各个组织器官均可发生,以胃肠道最常见,其次是呼吸道,导致临床上所见的疾病表现呈多样化,往往患者发现时分期偏晚,已发生远处转移,远期生存率低。目前西医在NEN的治疗上手术仍是主要手段,多数需联合化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗及生物治疗如干扰素治疗和生长抑素类似物治疗等综合治疗,伴随治疗而来的一系列相关不良反应极大地降低了患者的生活质量,导致患者在抗癌斗争中丧失了信心。我国传统中医药治疗的优势在于整体观念与辨证施治相结合,在控制肿瘤生长、预防肿瘤复发转移、减少西医治疗带来的毒副作用等方面上均有一定的优势。

侯爱画教授系国家临床重点专科烟台市中医医院肿瘤科学科带头人,第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,山东省名老中医药专家,山东省名老中医传承工作室专家,侯教授杏林30余载,研读经典,结合丰富的临床经验,师古不泥,守正创新,在中西医结合治疗恶性肿瘤方面建立了自己独到的思路,对于一些难治性少见肿瘤也多有奇效。笔者有幸师从侯爱画教授,每每见其验效,获益良多,今记录并总结侯师在治疗神经内分泌肿瘤的辨证规律及用药经验,以飨同道。

1 脾气亏虚,痰浊凝结为主要病因病机

中医虽无记载神经内分泌肿瘤之名,但根据其发生的部位及临床表现可见多种论述。如发于腹部,坚硬不移者可称“症瘕”,又有胃、肠、肝胆、胰腺等部位的差异,发于胃可见“噎膈”“反胃”等,发于肠可称“伏梁”“肠蕈”“脏毒”“锁肛痔”等,发于肝胆或胰腺梗阻胆道者可见“黄疸”。发于肺部,见于“肺积”“息贲”之类,发于乳房可见“乳岩”“翻花乳”“乳石痈”等,发于颈部甲状腺有“石瘿”,发于淋巴结可见“恶核”“失荣”“痰核”一类。侯爱画教授对恶性肿瘤总病机归纳为正虚邪滞,正气亏虚主要意为脏气亏虚,可伴随出现不同程度的阴阳气血津液亏损,邪滞主要指“痰、浊、瘀、毒”等病邪壅滞体内日久酿生癌毒,癌毒与“痰、浊、瘀”相互凝滞结聚成块形成癌肿。神经内分泌腫瘤可见于周身各个脏器和组织,流窜范围广泛,易发生转移,所以多数患者全身症状明显,病症通常复杂多样。导师结合疾病发生发展的特点,认为与中医病邪中“痰浊”的特点具有共性。痰浊一旦生成,可随人体气血流窜全身,内发于五脏六腑,外则四肢百骸、皮里膜外、肌肤腠理均可累及,来去不定,且容易兼糅他邪,正如《杂病源流犀烛·痰饮源流》所说:“其为物则流动不测,故其为害,上至巅顶,下至涌泉,随气升降,周身内外皆到,五脏六腑俱有。”,故有“百病皆为痰作祟”一言。脾胃乃人体后天之本,脾胃正常的运化受纳功能是一身之气源源不尽的基础和前提。若素体脾弱,后天失养或者外邪久犯,导致脾胃运化失司,气机升降不利,以致气血虚损,水湿内生。故脾胃既为“生气之源”,亦属于“生痰之源”。《灵枢·刺节真邪》言:“积之成者,正气不足,而后邪气踞之。”故气虚则推动与温煦功能不足,水湿则凝滞日久成痰,且易夹杂“热、瘀、毒”等邪,发为癌肿。此类患者常表现出疲乏、多汗、食欲减退、腹胀腹泻、胸腹腔积液等症状,中医认为其与脾气亏虚、水液代谢失常密切相关。所以侯教授提出,脾气亏虚、痰浊凝结是神经内分泌肿瘤的主要病因病机。

2 健脾益气,化痰散结为基本治法

侯爱画教授认为恶性肿瘤治当扶正祛邪并重,既不可一味地补益,反致邪毒留滞不去,甚则助其生长之势,亦不可功伐太过,恐耗伤自身正气,克敌不成反成帮凶。故对于脾虚痰凝所致的神经内分泌肿瘤,侯师以“健脾益气,化痰散结”为治疗大法,佐以解毒祛瘀、健胃消导,根据脏腑受累情况作养心益肺、滋补肝肾等加减,以达到调理脏腑、改善体质,扶正抗癌的功效。明代《景岳全书》曰:“五脏之病,虽俱能生痰,然无不由乎脾生。盖脾主湿,湿动则生痰,故痰之化,无不在脾。”故治痰须化湿,化湿必健脾。脾具有喜燥恶湿的生理特性。《临证指南医案》言:“湿喜归脾者,以其同气相感故也。”体内的痰湿易困遏脾土,导致脾气不升,严重影响脾胃的运化功能。可见健脾益气是化痰散结的关键,化痰散结又有助于脾胃之气的恢复。痰浊既生,不仅阻滞气机易生瘀,同时裹挟外邪内毒,久酿成癌。导师认为,在神经内分泌肿瘤的发生发展中,痰浊不仅是病理产物,而且还是致病因素。故治疗上除以健脾治本,仍应化痰治标,标本兼顾。一方面,可旺盛脾胃之气,恢复升清降浊,既可使痰浊得化,又能令痰无所生;另一方面可明显改善手术、放化疗等治疗后的虚弱状态,增强患者自身正气,改善体质,防止癌邪复发甚至进一步扩散转移。

3 扶正护膜方解析

侯爱画教授根据多年临证经验自立方剂“扶正护膜方”,该方由健脾化痰基础方六君子汤化裁而来,药物组成:党参,黄芪,炒白术,六神曲,炒鸡内金,灵芝,白及,陈皮,姜半夏,竹茹,白花蛇舌草,鸡血藤,酒女贞子,酒黄精,仙鹤草,大枣,炙甘草。根据临床病证的差异随证加减,在神经内分泌肿瘤的治疗中屡获良效。

3.1 益气健脾,燥湿化痰 方中以党参健脾益肺,养血生津为君药。清·赵学敏所著 《本草纲目拾遗》曰:“翁有良辨误云:党参功用,可代人参,皮色黄而横纹,有类乎防风,故名防党……味甚甜美,胜如枣肉”。与人参相比,党参补气之力平缓持久,徐徐补之,常用于慢性疾患,侯师认为恶性肿瘤患者多正虚日久,属于慢性消耗性疾病,补气不可急功近利,若非救急救重,可用党参平替人参补益肺脾之气。黄芪补气升阳,生津养血,固表止汗,兼行滞通痹,利水消肿。能助党参补气之力,二者表里同补,且参芪在民间食用广泛,历史悠久,属药食同源,其安全性能较高。白术味甘苦性温,有健脾益气,燥湿利水的功效,为脾脏补气第一要药,能助党参健脾补气之功,其苦燥又可助脾胃运化水湿。黄芪、白术合用能增加健脾利湿之力,直达生痰之源,二者共为臣药。陈皮、半夏燥湿化痰,消痞散结,是治痰经方“二陈汤”的主要组成。《丹溪心法·痰》指出 “治痰法,实脾土,燥脾湿,是治其本。”竹茹清热化痰,加强祛痰之力。

3.2 平调脏腑,解毒散瘀 方中六神曲、鸡内金健脾和胃,消食化积,一方面脾胃同治,调畅中焦气机,另一方面有消除体内积滞之效。《医学衷中参西录》赞其“无论脏腑何处有积,鸡内金皆能消之,是以男子痃癖、女子癥瘕,久久服之,皆能治愈。”灵芝、大枣补心益肺,养血安神。其中大枣甘润,不仅健脾益肺,兼养肝疏肝,如甘麦大枣汤之用。《长沙药解》述其“补太阴己土之精,化阳明戊土之气,生精润肺而除燥,养血滋肝而息风”,可疏木补土,调畅气机,助化痰瘀。黄精、酒女贞子滋阴益肾,结合参芪能气阴双补,取阴中求阳之意。白花蛇舌草始载于《广西中药志》,具有清热解毒、活血止痛及利尿消肿的功效。白及、仙鹤草收敛止血、清热解毒散结。白及可治创疡肿毒,同时保护胃肠黏膜免受药石所伤。仙鹤草又名“脱力草”,能补虚劳,既可治痈肿疮毒,又可疗脱力劳伤。鸡血藤活血补血,补血不留瘀,与前药体现了气血双补。此外,鸡血藤属于藤类药物,藤本类中药多具“通络”之功,明代《本草汇言》云:“凡藤蔓之属,皆可通经入络”。除活血补血外,鸡血藤还能搜经络中之邪,以防癌邪留滞。甘草为使药,炙用增强了其补益作用,一能健脾胃,固中气,益养心气,二能调和诸药,使方中诸药相互协作,共为力而不争。综上药物,共奏健脾化痰散结,清热解毒散瘀之效。

3.3 机巧多变,随症加减 导师认为神经内分泌肿瘤属疑难杂病,临床证候上受侵袭部位、患者体质及西医治疗的毒副作用等差异影响较大,辨证用药上须灵活多变,在谨守病机的同时还需统筹兼顾。若患者气虚乏力重,或因治疗导致骨髓抑制严重,甚则肢冷脉微,大汗淋漓,或有气脱之象,可改党参为红参,加大黄芪、女贞子、黄精用量,去白花蛇舌草、竹茹,加地榆、熟地、附子等。若肺脾气虚常恶风自汗、反复感冒等,可黄芪加量,加防风、荆芥穗等。若脾虚湿甚,反复泄泻,完谷不化,加茯苓、白扁豆、薏苡仁、苍术等。若兼头眩晕困重者,加天麻、茯苓,取半夏白术天麻汤之意。此类患者多数全身症状明显,侵袭内分泌器官时易出现内分泌功能紊乱。如若表现心悸失眠、盗汗虚热,伴面色萎黄,脉细弱,加当归、酸枣仁、龙眼肉、茯神等。若精神恍惚,常悲伤欲哭,心中烦乱不安,可加浮小麦;若见口干不欲饮,舌红少津者,当改党参为太子参,加生地、麦冬、五味子、石斛、天花粉等;若见口舌生疮,烦热口渴者,加栀子、淡豆豉、淡竹叶、黄芩等;若阴虚甚,烦热盗汗,脉细数,改党参为太子参,加熟地、山药、山茱萸、牡丹皮等;若肿瘤侵犯淋巴,皮里膜外之痰当加胆南星、僵蚕、白芥子等;若癌肿热痛,或有破溃之势,生黄芪加倍,加重楼、连翘、银花、皂角刺、鱼腥草等;若肿瘤盘根坚实难化者,加光慈姑、南方红豆杉、半枝莲、白英等;伴有肺结节、甲状腺结节或乳腺结节者,去黄精,加浙贝、王不留行、通草、夏枯草、蒲公英、猫爪草等;若气滞瘀阻,伴有舌有瘀斑瘀点,或舌下脉络迂曲,脉沉涩或滑者,加赤芍、枳壳、桃仁、红花、乳香、没药等;若犯于胃,胃脘疼痛,反酸烧心,白及加量,加木香、降香、煅瓦楞子等;若伴胸水,喘嗽,加葶苈子、土贝母、甘松、桑白皮、猪苓、泽泻等;若侵袭肝胆,常加用蟾皮、八月札、郁金等;伴黄疸者可加柴胡、白芍、茵陈、五味子等;伴腹水者可加加芫花、甘遂、大戟等;若发于腹部肠道导致伴腹痛便血,可加白芍、赤芍、槐花、地榆炭等。伴四肢水肿,加薏苡仁、赤小豆、冬瓜皮、桑白皮、桑枝、茯苓、泽泻等。因放、化疗等致恶心呕吐加生姜、干姜、黄连、吴茱萸等。若致皮肤瘙痒,或伴皮疹,加地肤子、白鲜皮、新疆紫草、桑白皮等。以上加减应用,均酌情使用。侯教授认为组方用药如排兵布阵,须主次分明,协同合作,医者应充分发挥中医辨证论治的优势,千人千方,切不可死守一病一方,恐失其宜。

4 结合现代研究,衷中参西

侯爱画教授认为,作为一名现代中医师,应当在现代医学与传统辨证两个方面认知疾病,坚持“西医站前沿,中医有特色”的观念,中西医融会贯通来治疗恶性肿瘤。侯教授曾师从国医大师王新陆先生,对先生所提出的“援药”理论尤为重视,即在临床遣方用药上,不但要基于中医辨证施治的领导,而且应结合现代药理研究结果,力求处方更加精准,以提高疗效。同时尤其注重药物毒理作用,提高用药安全性。扶正护膜方中党参不仅扶益正气,而且研究表明其成分聚乙炔能有效抑制小鼠体内肺癌细胞生长,同时有助于改善其肺部生态失调等机制。黄芪、党参合用在体内外均有一定的抗肿瘤作用,柏长青等的2项实验表明党芪不仅能有效降低荷瘤鼠体内肿瘤血管的生成率和肿瘤转移率,而且高浓度党芪注射液能有效减低体外肺癌细胞对血管内皮细胞的趋化作用。82例胃癌进展期患者中参芪扶正注射液能有效降低ECF-L方案化疗带来的不良反应,如骨髓抑制、消化道反应及神经毒性等,提高患者的生活质量和免疫功能。同时由黄芪、女贞子制成的贞芪扶正颗粒现已广泛于应用临床辅助化疗,其中黄芪中的黄芪多糖能直接对造血干细胞形成保护,缓解由化疗带来的骨髓抑制作用,女贞子中的齐墩果酸具有一定的免疫调节功能。白及抗炎止血,臨床上常用于治疗消化道溃疡疾病,也广泛添加于部分日化用品如牙膏、护肤品等,同时具有一定的抗肿瘤作用。为挖掘白及的抗肿瘤机制,刘明志等发现白及中的白及萜类化合物具有抗血管生成的作用,从而抑制肿瘤血管生成。白花蛇舌草的提取物成分在多种恶性肿瘤的体外实验中都具有一定的抗肿瘤活性。实验研究中白花蛇舌草注射液能够逆转人肝癌细胞的多药耐药性,降低对化疗药物的耐药性,加强抗肿瘤的疗效。仙鹤草广泛用于各种恶性肿瘤的临床治疗中,为补虚类抗癌常用中药,其抗肿瘤机制全面多样,能够调节免疫功能,改善癌因性疲乏、化疗所致的骨髓抑制等,可应用于肿瘤治疗的各个阶段。实验室研究发现仙鹤草水提物不仅可以有效抑制人肝癌细胞HepG2 的增殖,并且能促进其凋亡。周岱翰国医大师研制的经典中成药“鹤蟾片”,由仙鹤草、蟾蜍、人参组成,在肺癌的临床治疗中有明确的疗效。鸡血藤不仅活血补血,还具有抗癌作用,其药物血清能够通过引起细胞周期G2/M期阻滞,从而抑制肺癌细胞增殖。除了能直接抑制肿瘤细胞增殖外,鸡血藤对于化疗引起的白细胞下降以及铂类药物导致的周围神经毒性均有一定的缓解作用。中医理论结合现代药理研究,以中为主,衷中参西,不仅体现了中医辨证论治的特色,还可扩大传统药物和方剂的治疗范围,在遣方用药之时照顾周全,使之能更好的满足现代临床的需要。

5 典型病案

患者林某,女性,65岁。2022年6月16日首诊。2019年9月因发现颈部肿物行手术切除,术后病理示:右侧颈部淋巴结支持高级别神经内分泌癌,免疫组化:CK(+),CgA(+),CD56(+),Syn(-),P40(-),CK5/6(-),TTF-1(-),CK7(-),CK20(-),Ki67阳性率约为90%,P40(-),CT(-)具体来源不详。患者行多程化疗及放疗,病情仍反复,后改用免疫联合靶向治疗,因出现严重骨髓抑制、乏力等症状遂停药至今。现患者求医心切,来导师门诊寻求中医治疗。刻下症见:乏力,右耳失聪,颈部皮肤发紧,患者精神差,面色欠润,纳谷不佳,眠尚可,二便尚调,舌质暗有瘀斑,边有齿痕,苔薄白,脉沉滑无力。辅助检查:2022年4月21日复查左侧颈部淋巴结显示大者约1.6 cm×0.3 cm。其他未见异常。西医诊断:颈部继发神经内分泌癌。中医诊断:积病,证属脾虚痰瘀证,当治以健脾益气,化痰散结,活血消瘀。方药以扶正护膜汤加减,党参15 g,黄芪30 g,六神曲15 g,灵芝30 g,炒鸡内金20 g,鸡血藤20 g,陈皮12 g,姜半夏9 g,茯苓15 g,炒白术15 g,酒女贞子15 g,白花蛇舌草15 g,山慈菇6 g,炒王不留行20 g,猫爪草20 g,仙鹤草10,g生地黄10 g,绞股蓝30 g,浙贝母15 g,白及12 g,炒枳壳10 g,赤芍15 g,炒僵蚕15 g,大枣10 g,甘草片6 g,共14剂,日1剂分两次服,早晚餐后服用,建议患者调摄饮食,定期复查影像以资评估疗效,不适随诊。

2022年6月30日二诊,患者体力见长,饮食有所改善,精神较前恢复,但仍颈部麻木发紧伴咽干,头晕频发,纳眠尚可,二便尚调,舌质暗有瘀斑,边有齿痕,苔微黄腻,脉沉滑。6月21日复查颈部彩超示:左侧淋巴结显示大者约1.3 cm×0.5 cm,较前略缩小。方药:上方基础上加减,改党参为红参8 g,去仙鹤草、浙贝母,加木瓜、玄参、天麻各15 g,南方红豆杉6 g,继服14剂。

2022年7月14日三诊,患者头晕较前减轻,体力明显见长,仍口干,颈部麻木发紧,纳眠可,二便尚调,舌暗边有齿痕,苔薄白,脉滑。方药:原方去白及、赤芍,山慈菇改用光慈姑15 g,南方红豆杉加量,加麦冬、天花粉各30 g,醋五味子9 g,共14剂服法同前。

2022年7月28日四诊,患者头晕症状基本消失,体力恢复可,仍口干,咽中如有物梗,頸部发紧,舌暗红苔薄白,脉滑。7.22日复查超声:双侧颈部未见异常淋巴结,仅见颏下四枚淋巴结肿大(约1.1 cm×0.8 cm、1.0 cm×0.8 cm、1.1 cm×0.5 cm、0.7 cm×0.4 cm,皮髓质分界清晰)。方药:去红参,光慈姑、姜半夏、茯苓、白术均减量,生地、玄参均增量,加赤芍、乌梅各15 g,余不变,共14剂服法同前,不适随诊。

2022年8月11日五诊,患者再未诉头晕,体力明显恢复,已能外出干农活,精神状态佳,对病情的治疗信心大增。仍口干,颈部皮肤发紧,舌质暗,苔薄白,脉滑有力。8月10日复查CT示:颏下多个轻度肿大淋巴结影,边缘清晰光整均匀强化,其他未见特殊。方药:上方去重楼、玄参,减天麻,乌梅增至30 g,继服14剂,服法同前。后患者定期复诊,病情持续稳定。

按:患者为来源未知的神经内分泌癌,分期晚预后差。经多种西医治疗后,获益并不明显,反而过度的攻伐必伤自身正气,后天之本受损加重,气血生化乏源,无力荣养头面及四肢肌肉,故乏力明显,因放疗所致的失聪和颈部放射性皮炎症状加重。《素问·太阴阳明论》有言:“脾病……筋骨肌肉皆无气以生,故不用焉。”脾为生痰之源,脾虚运化失司,水湿困阻中焦,故出现纳谷不佳。患者病程长,痰湿凝滞不通,久而气滞生瘀,痰瘀互结日久,癌肿反复难消。辨其脾胃亏虚,气虚湿滞,痰瘀互结为主要病因病机,故以自拟方扶正护膜加减应用,中有健脾化痰基础方六君子汤益气健脾,和中化痰。仙鹤草、灵芝尤善补虚劳,提高患者体力状态。加用酒女贞子、绞股蓝滋阴补肾。生地养阴生津,清热凉血。气阴双补,阴阳互用,可以改善口干咽干,荣养颈部放疗带来的皮肤发紧、失聪等不适。根据其舌苔脉象稍加枳壳理气宽中,行滞消胀,一方面联合赤芍行气活血化瘀,另一方面气药可助化痰之力,有道是“治痰先理气,气顺则痰消”。白僵蚕、浙贝母助祛痰浊。王不留行、猫爪草消瘀散结效专。服用1个疗程后患者体力明显改善,出现头晕症状,考虑脾气亏虚日久,头目失养所致,且痰蒙清窍,故发头晕,改党参为红参,加大补气之力。木瓜、乌梅味酸,均能生津止渴,木瓜又能和胃化湿。天麻为止眩晕良药,与半夏、茯苓、白术同用,治风痰上扰之眩晕头痛,如半夏白术天麻汤。玄参滋阴清热,解毒散结。南方红豆杉更是具有直接抗癌作用,是肿瘤患者常用中药,此时患者正气开始恢复,应逐渐加强攻邪之力,体现了扶正祛邪并重的总治则。五诊时患者乏力、头晕等症状基本缓解,复查颈部肿物基本消失,收效满意。但由于放射治疗导致的咽干口干、颈部皮肤发紧、右耳失聪等症状是长期慢性的不良反应,治疗难度大,且癌病属沉疴痼疾,病情凶险易反复多变,治疗应持之以恒,嘱患者定期随诊复查,切不可有懈怠之心。

6 小结

侯爱画教授根据神经内分泌肿瘤的发病特点,认为其以痰邪为主要致病因素,可广泛发生于全身各脏腑组织。历代医家皆认为“脾为生痰之源”,神经内分泌肿瘤的发生当责之于脾,又与肺肾相关。认为其核心病机为脾气亏虚,痰浊凝结,基本治则为健脾益气,化痰散结。再根据其脏腑生理及兼邪特点,兼以补肺益肾、疏肝理气、活血祛瘀、清热解毒等,体现了扶正祛邪并重贯穿始终的总思想。神经内分泌肿瘤具有侵袭性、流注性和顽固性等特点,治疗上应在中医理论指导下,辨证与辨病相结合,结合现代药理研究,中西并用,如此才能收效显著。

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(收稿日期:2023-05-09)

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