张忠武 林璋 王世红 林春生

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是老年患者住院的主要原因，其中80 岁以上高龄患者占比高达21%～38%[1]。AHF 住院病死率3%，半年再住院率50%，5 年的病死率与恶性肿瘤相当，达50%左右，而高龄是AHF 病死风险增加的重要因素，＞85 岁患者1 年的全因死亡风险是＜65 岁患者的3.5 倍[2]。因此对于高龄AHF 患者，迫切需要有效的指标来识别高风险人群，以早期采纳积极治疗及预防措施，改善预后。肾脏的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是重要的肾功能指标，反映了肾脏整体储备功能，对心力衰竭病理生理学有重要影响，并且与AHF 患者病死风险相关[3-5]。胱抑素C（cystatin C，CysC）由所有有核细胞产生的一种内源性蛋白酶抑制剂，是一种新兴的估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）生物标志物[6]。CysC 在评估肾功能方面优于血清肌酸酐（serum creatinine，Scr），其中2012 年基于CysC 的慢性肾脏病流行病学协作公式（the chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI）具有最高的精度，与测量的GFR 相差不到30%。国外研究发现，在AHF 患者中，基于CysC 计算的eGFR 比基于Scr 计算的eGFR 更低，并且它们之间的差异与60 d 死亡或心力衰竭再入院复合终点相关[7]。CHEANG 等[8]也发现，通过基于CKD-EPI 胱抑素C 公式（CKD-EPI cystatin C formula，eGFRcysc）计算的eGFR 对AHF 患者病死率风险具有良好的预测价值。而对于高龄AHF 患者，其存在多病共存、用药多、并发症多、衰弱发生比例高、容易出现容量偏倚等，基于CysC 计算的CKD-EPI 公式对心血管事件是否仍有预测价值，国内外尚无相关研究。本研究旨在比较eGFRcysc和其他eGFR 公式在高龄AHF 患者中的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究中纳入了106 例于2020 年1 月—2022 年6 月因AHF 在福建省老年医院住院治疗的106 例高龄患者，年龄80～93 岁，平均（84.38±3.27）岁。纳入标准：年龄≥80 岁[9]；确诊AHF 包括新发AHF 和慢性心力衰竭急性失代偿。诊断标准：有AHF 的病因或诱因、有新发生或恶化的心力衰竭症状和体征、血浆利钠肽水平升高（＞1 800 pg/mL）[1-2]。患者接受以2018 年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[2]为导向的规范化药物治疗，包括利尿剂、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等。排除标准：年龄＜80 岁；严重认知功能障碍、精神异常；恶性肿瘤晚期；严重呼吸系统、肝脏疾病；接受血液透析。本研究经福建省老年医院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集入组患者人口统计学数据、病史、生命体征、实验室检查和临床数据等。24 h 内抽静脉血完成Scr、CysC、N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）等检测，生化仪为日本东芝TBA-2000FR，使用乳胶增强免疫比浊法检测CysC，循环增强荧光免疫发光法检测NT-ProBNP。所有患者行经胸超声心动图（transthoracic echocardiogram，TTE）测定左室内径（left ventricular inner diamete，LVED）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），心脏彩超诊断仪采用GE Vivid E9。

根据不同方程式计算eGFR，包括内生肌酐清除率公式（creatinine clearance rate，Ccr），中国改良的简化肾脏病饮食改良研究公式（the modification of diet in renal disease equation，MDRD）、CKD-EPI 肌酐公式（CKD-EPI creatinine formula，eGFRscr）、eGFRcysc 和CKD-EPI 肌酐-胱抑素C 公式（CKD-EPI creatinine-cystatin C formula，eGFRscr-cysc）。Ccr＝[（140-年龄）×体质量×（0.85女性）]/（72×Scr）。MDRD ＝170×（Scr）-1.234×（年龄）-0.179×（0.79 女性）。eGFRscr＝141×min（Scr/κ，1）α×max（Scr/κ，1）-1.209×0.993年龄（岁）×1.018（如果为女性），男性κ值为0.9，女性为0.7；α 值方面，男性为-0.411，女性为-0.329。eGFRcysc＝133×min（Scys/0.8，1）-0.499×max（Scys/0.8，1）-1.328×0.996年龄（岁）×0.932（如果为女性）。eGFRscr-cysc＝135×min（Scr/κ，1）α×max（Scr/κ，1）-0.601×min（Scys/0.8，1）-0.375×max（Scys/0.8，1）-0.711×0.995年龄（岁）×0.969（如果为女性）；男性κ值为0.9，女性为0.7；α 值方面，男性为-0.207，女性为-0.248[10-11]。

1.3 随访

每3 个月对入组患者进行门诊或电话随访，随访12 个月，主要终点为随访期间AHF 再入院和心血管死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。多因素分析用Logistic 多元逐步回归分析。应用DeLong 检验ROC 曲线下面积（area under curve，AUC），比较不同eGFR 公式对1 年预后的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

以随访12 个月内发生AHF 再入院和心血管死亡为事件组（n＝45），12 个月内未发生AHF 再入院和心血管死亡为非事件组（n＝61）。事件组与非事件组在年龄、性别、血红蛋白、心率、Scr、纽约心功能分级（New York heart association，NYHA）等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组收缩压、CysC、NT-ProBNP、LVEF、LVED 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。不同eGFR计算公式中，两组Ccr、MDRD、eGFRscr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组eGFRcysc、eGFRscr-cysc比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同eGFR 公式结果对照

5 组公式计算得出的eGFR 值按照改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）2020 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）分期，eGFRcysc 公式算得AHF 患者CKD 4 期、5 期比例最高，为50.00%，而eGFRscr-cysc 公式则以CKD 3 期肾功能不全为主。MDRD 公式计算获得的eGFR 最高，CKD 1 期、2 期例数达60 例，占比56.60%。Ccr 均值为（40.96±18.26）mL/（min·1.73 m2），MDRD为（67.95±32.01）mL/（min·1.73 m2），eGFRscr为（55.36±20.79）mL/（min·1.73 m2），eGFRcysc 为（32.37±13.65）mL/（min·1.73 m2），eGFRscr-cysc 为（38.32±13.96）mL/（min·1.73 m2），5 种方法计算的eGFR之间差异有统计学意义（F＝50.928，P＜0.05）。见图1、图2。

图2 5 组eGFR 公式计算结果均值对照

2.3 不同eGFR 公式的预测价值

经过Logistic 回归分析发现，在调整了影响AHF 预后相关的人口统计学和临床因素，包括年龄、性别、NYHA分级、血红蛋白、入院收缩压、心率、NT-ProBNP、LVEF、LVED 等因素后，eGFRcysc、eGFRscr-cysc 是AHF 患者12月内发生心血管事件（心力衰竭再入院和心血管死亡）的独立预测因子。见表2。

表2 12 个月心血管事件风险Logistic 分析

2.4 不同eGFR 公式的ROC 比较分析

对不同eGFR 公式之间的心血管事件率进行ROC 分析。eGFRcysc AUC 最大，为0.759，最佳截点31.96 mL/（min·1.73 m2），灵敏性86.7%，特异性60.7%；eGFRscr-cysc AUC 次之，为0.696，最佳截点46.09 mL/（min·1.73 m2），灵敏性91.1%，特异性37.7%。eGFRcysc 的AUC 在心血管事件预测方面与eGFRscr-cysc未显示差异，但优于Ccr、MDRD 以及eGFRscr（P＜0.05）。见图3、表3、表4。

图3 不同eGFR 公式ROC 曲线图

表3 不同eGFR 公式ROC 曲线AUC 面积、灵敏性、特异性及最佳截点

表4 不同eGFR 公式ROC 曲线AUC 对比

3 讨论

心脏和肾脏通过多种血流动力学和非血流动力学途径相互影响。AHF 患者心排血量骤减和动脉充盈不足引起肾灌注不足，同时容量超负荷导致中心静脉压升高而减少肾脏的血流梯度进一步加重肾脏灌注障碍。有研究显示，AHF 患者出现急性肾功能恶化比例10%～71%，平均约为32%[12]。另一方面，肾功能恶化会导致利尿效果变差以及限制神经内分泌拮抗剂的使用等，使AHF 患者治疗效果不佳，预后不良。因此有效准确地评估AHF 患者的肾功能，早期预防和治疗肾功能不全，对于延缓AHF 疾病进展，提高生活质量和生存率至关重要。本研究中，事件组和非事件eGFRcysc、eGFRscr-cysc 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组Ccr、MDRD、eGFRscr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；所有患者通过Cysc 估计的eGFRcysc、eGFRscr-cysc 低于通过Scr 估计的Ccr、MDRD、eGFRscr，差异有统计学意义（P＜0.05）。这提示单纯基于Scr 的eGFR 公式评估AHF 这类重症患者的肾功能可能存在较大误差，而纳入Cysc 的eGFR 公式更符合患者的真实肾功能状态，这与国外的研究相一致[13-14]。Scr 难以准确评估急性疾病状态介导的肾功能变化；同时AHF 患者常合并感染导致发热、肝淤血导致肝功能障碍等并发症，这些都可能影响Scr 的检测。而Cysc 所受影响较小，这与解释了在AHF患者中使用eGFRcysc、eGFRscr-cysc 估计肾功能准确性更高的原因。也有学者提出，AHF 患者经过强化利尿减轻容量负荷治疗，细胞外液的变化可能导致CysC 的稀释或浓度，从而破坏GFR 估计方程的稳定[15]。但在没有更佳肾功能生物标志物的情况下，基于Cysc 的eGFR 公式仍是评估AHF患者肾功能的良好指标。

与基于CysC 的eGFRcys 相比，基于肌酐的eGFRscr 会高估老年人的GFR[16]。研究中也发现，eGFRcysc 公式计算的高龄AHF 患者CKD 4 期、5 期比例高达50%，而eGFRscr-cysc公式CKD 3 期比例达63%，其比例远高于基于Scr 的eGFR 公式，包括Ccr、MDRD 及eGFRscr。因此对于高龄AHF 患者使用基于Scr 的eGFR 公式会导致患者肾功能不全程度的严重低估。80 岁及以上高龄老年人虚弱比例高，同时营养不良和体力活动减少等均会减少Scr 的生成，导致eGFR 高估[17]。而CysC 受骨骼肌降解的影响较小，可以避免基于Scr 的eGFR 公式对肌少症患者肾功能不全诊断的不足[18]。肾脏疾病改善全球结局指南以及欧洲心脏病学会的立场声明均推荐高龄这类存在肌肉减少症高危患者检测CysC[11，19]。通过本研究，对于高龄AHF 患者也推荐基于CysC 的eGFR 公式估计患者的肾功能，为下一版中国心力衰竭指南中老年急性心力衰竭患者的肾功能评估提供了一定借鉴意义。

eGFRcysc 在预测AHF 患者不良结局方面已经得到证实[20]。本研究通过Logistic 回归分析调整了影响AHF 预后的年龄、性别、NYHA 分级、血红蛋白、入院收缩压、心率、NT-ProBNP、LVEF、LVED 等因素后，eGFRcysc、eGFRscr-cysc 是AHF 患者12 个月内发生心血管事件（心力衰竭再入院和心血管死亡）的独立预测因子。进一步行ROC 分析发现，eGFRcysc AUC 最大，为0.759，其AUC 在心血管事件预测方面显著优于基于Scr 计算的Ccr、MDRD以及eGFRscr。揭示了eGFRcysc 在高龄AHF 患者12 个月心血管事件的预测价值。也有学者认为肌酐-胱抑素C 组合方程在eGFR 计算中可能更准确，也更具有预后预测价值。这是因为Cysc 反映肾小球滤过，而血清肌酐除了反映体重和肾小管分泌外，还反映了肾小球滤过[21]。本研究中，对比了eGFRscr-cysc 的AUC 与eGFRcysc 无显著差异，但也未见与Ccr、MDRD 以及eGFRscr 有统计学差异。eGFRscr-cysc 在预测12 个月心血管事件方面与Ccr、MDRD 以及eGFRscr 对比未显示出优势。其原因可能在于，CysC 还可以通过多种机制对心血管系统造成损害，导致预后不良。其中，左室重构是导致全因死亡率增加的最直接指标，其中包括CysC 促进心肌细胞损伤和自噬，基质金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of metal protease 1，TIMP-1）和骨桥蛋白的组织抑制剂降解，抑制胱氨酸蛋白酶的活性，减少心肌细胞中弹性纤维的降解并增加心肌胶原纤维的破坏，最终导致心脏结构和功能的紊乱。因此，对于高龄AHF 患者仍推荐通过CysC计算eGFRcysc，对患者进行准确的危险分层，对高危患者进行早期预防、早期干预、早期治疗、加强随访，从而改善患者的预后，提高生存率。当然，高体脂量、高身体质量指数、糖尿病、炎症和其他疾病（如甲状腺）等因素也会影响CysC水平。目前推荐使用多种生物标记物进行危险评估，因为多种生物标志物反映了心力衰竭患者不同病理生理过程，不同生物标志物组合可以显著加强和改进风险预测[12]。

本研究具有一定局限性。首先研究为单中心研究，样本量较少，且随访时间不够长，未能见到中长期预后。其次由于缺乏GFR 金标准的测量，无法确定通过Scr 和CysC估计的eGFR 与测量GFR 的符合程度。

综上所述，在高龄AHF 患者中基于Cysc 的eGFR 重度肾功能不全比例较高。eGFRcysc 在12 个月内心血管事件预测方面优于基于Scr 计算的eGFR。