增强型体外反搏对心血管血流动力学影响的研究进展

2023-12-23顾迎春侯亚敏孙漾丽郭秋月王东伟

中西医结合心脑血管病杂志 2023年22期

顾迎春,韩凌,李杨,侯亚敏,孙漾丽,郭秋月,王东伟

增强型体外反搏(enhanced external counterpulsation,EECP)是一种非侵入性辅助心脏循环的装置,被称为“被动的运动”,最早应用于冠心病改善心肌缺血治疗,随着数值建模、临床研究等循证经验的丰富[1-3],国内外指南出炉,适应证逐渐拓展至心力衰竭、缺血性脑血管疾病、缺血性眼病、睡眠障碍、心理疾病等[4]。最初对EECP治疗的研究多停留在短期血流动力学的方面,而EECP治疗给病人带来的获益已经远远超越单纯的即时或短期血流动力学影响,其远期血流动力学对血管内皮的生物学效应探索成为热点。近年来,国内外关于EECP治疗对心血管血流动力学研究进展报道甚少,结论不尽一致。本研究总结既往国内外EECP治疗对心血管疾病即时或近期及远期血流动力学的影响,并对其机制深入分析,为EECP治疗在临床应用提供指导。

1 EECP治疗对即时血流动力学的影响

EECP的工作原理是通过电子控制系统感知心电信号R波,准确感知心脏收缩期主动脉瓣的开启及舒张期主动脉瓣的关闭,利用三套气囊序贯进行充气、排气无创性按压病人下半身的方式影响病人血流动力学指标[4]。既往对EECP治疗的临床获益最初认识是其可对心脏的急性血流动力学产生影响,治疗过程中出现的双脉动血流是其独特的血流动力学特征,即产生舒张期增压波是衡量EECP能否发挥最大血流动力学效应的关键指标,要求治疗中舒张期增压波(D)和收缩波(S)比值大于1.2或体外反搏产生的舒张压面积与收缩压面积之比在1.5～2.0[5]。然而,临床实践中却发现不少病人无法达到上述参数标准,但其血流动力学获益并没有被抹杀。既往研究发现有效率并不预示EECP治疗后心绞痛的立即改善;较高的D/S与较低的D/S比率,心绞痛级别降低不明显[6-7]。而需要注意的是,在同一种反搏模式下,随着冠状动脉狭窄程度的增大,狭窄后冠状动脉的平均壁面切应力减小,易形成动脉粥样硬化,对于不同狭窄的冠状动脉应该施加不同的体外反搏模式达到最佳的反搏效果[8]。从提高心动周期的切应力水平出发,则反搏压应设定为0.030～0.035 mPa为佳[9],同时还需关注病人的临床感受,不应过分要求达到血流动力学参数指标。本综述分别从EECP对动脉血压、心肌灌注及心功能、外周阻力影响等方面阐述EECP带来的即时或近期血流动力学效应。

1.1 EECP对即时动脉血压的影响

从理论上讲,EECP治疗应提高人体主动脉舒张压,才能达到增加冠状动脉供血改善心肌缺血的目的,应降低收缩压,才能起到降低后负荷的作用。戴红芬等[10]构建模拟人体血液循环系统的数学仿真模型,发现应用EECP治疗之后主动脉压力、冠状动脉血流量所对应的曲线有了明显的增强趋势。冷秀玉等[11]综合既往研究认为EECP治疗可提高主动脉舒张压的幅度,能否充分提高主动脉根部舒张期灌注是衡量EECP治疗有效性的重点,支持主动脉舒张压升高的观点,对于动脉收缩压的影响则报道不一。另一项经典研究评价EECP治疗即时血流动力学效应[12],以有创的方式监测主动脉压、左室压等,亦发现主动脉收缩压峰值下降11%,主动脉舒张压增加92%,但同时也发现左心室舒张压显著降低;临床上以无创动态血压监测EECP治疗效果,亦发现EECP治疗后肱动脉收缩压及舒张压均显著下降[13-14]。虽然多数研究中采用有创的方式测量主动脉压力,但其实大动脉中的血压阻力小、降落幅度较小,可以用上臂测得的肱动脉压代表主动脉压[15]。针对即时动脉血压变化及结论差异分析如下:1)对于舒张期血压的影响,有研究报道舒张期血压是上升的,而有的研究则显示是下降的,事实上两种观点并不冲突,而是所指概念不同。既往研究中所指的主动脉舒张压并不是某一瞬间的舒张压,而是指心脏舒张期增压波曲线下的面积或增压波波峰距离基线的垂直距离[5],把增压波曲线下的面积分为无数个小矩形,通过血压曲线面积的积分计算得出,EECP治疗后增压波下的面积或增压波波峰距基线的垂直距离较反搏前明显增加。而研究中的左室舒张压或无创外周肱动脉舒张压均是心室舒张末期动脉血压最低值的一个瞬间血压,而且血液从主动脉趋向远端的过程中,血压逐渐降低。2)对于收缩期血压的影响,结合以往研究,大多更倾向于降低的观点。首先,EECP治疗在心肌收缩期囊袋同时排气,减低心肌后负荷,心排出量增加,瞬间降低总外周阻力,则心脏收缩期血流快速流向外周,从而降低即时收缩期血压,机制上可能与EECP治疗产生的双向搏动性血流可即时提高冲刷内皮的血流切应力有关,调节舒血管物质一氧化氮(nitric oxide,NO)和前列环素(prostaglandin-I2,PGI2)及血管内皮缩血管因子内皮素(endothelin,ET)等释放,降低血压水平[16]。研究发现EECP具有增强人血压脉动性的作用,而脉动血流又具备扩张小动脉、减少血管阻力的作用,协同改善血管切应力,降低血压[17]。其次,心脏处于舒张期时,囊袋挤压下肢动脉的同时,下肢静脉最先被挤压,心脏前负荷回心容量增加,导致肾动脉血流量同样增加,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,促使肾素-血管紧张素-醛固酮分泌减少,血压下降;再者,反搏作用下回心血流量增加,右房压力升高,张力增加,刺激心钠素的分泌和释放,产生利钠利尿降压作用。Taguchi等[18]研究证实了此观点,发现EECP治疗中15 min及60 min心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)显著升高,但在EECP治疗结束后60 min时,ANP浓度开始下降,提示EECP治疗可短暂性提高ANP水平,通过舒张血管、降低外周血管阻力起到降压作用,还可短暂性增加肾小球滤过率、抑制肾小管重吸收等达到利钠利尿、调节循环血量效果,与临床上病人体外反搏后尿意增加相一致。右心房压力的增加还可兴奋心肺感受器,使迷走神经紧张性升高,导致收缩压血压下降。最后,心脏舒张期体外反搏囊袋序贯加压挤压下肢动脉促使血流向主动脉反流,心舒期留在主动脉血流增多,主动脉平均舒张压升高,刺激颈动脉窦压力感受器,使交感神经抑制、迷走神经兴奋,导致血压升高受到抑制等,均支持EECP治疗后外周肱动脉血压下降的观点[5]。

1.2 EECP治疗对心肌灌注及功能影响

解剖学上,冠状动脉血管起自于主动脉根部,心脏舒张期EECP治疗产生的双脉动血流及增压波可明显提高主动脉内压,增加冠状动脉灌注,提高冠状动脉内压力介差,从而促进附属的毛细血管生成。Michaels等[19]应用心导管检查研究EECP治疗期间冠状动脉内压力和冠状动脉内多普勒血流速度,在EECP开始时同时记录主动脉中心和冠状动脉内压力,发现与主动脉压的变化类似,冠状动脉内舒张压峰值也增加,从(71±10)mmHg 升至(137±21)mmHg,平均冠状动脉内压急剧增加,由(88±9)mmHg升至(102±16)mmHg(P=0.006),冠状动脉内多普勒测量的平均峰值速度亦显著增加[从基线时(11±5)cm/s 升至反搏时(23±5)cm/s,P=0.001],增加109%。同时冠状动脉血流定量的心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)帧数显示,与基线相比,EECP治疗期间冠状动脉血流增加了28%。另一项研究建立多尺度几何模型模拟冠状动脉内血流动力学环境,发现主动脉最大舒张压和平均舒张压有显著改善,未应用EECP治疗时前降支(left anterior descending,LAD)主干狭窄,LAD分支远端流速小于右冠状动脉和左旋支(left circumflex artery,LCX)流量,而应用EECP治疗后,狭窄血管的血流有了很大的改善,右冠状动脉、LAD、LCX血流率亦显著改善[20]。以上研究均证实EECP治疗对冠状动脉血流的即时影响,此外,短期内进行疗程EECP治疗同样可以延续获益。Masuda等[21]研究发现治疗后静息时心肌灌注增加[由(0.69±0.27)mL/(min·g)升到(0.85±0.47)mL/(min·g),P<0.05]。在缺血区,EECP治疗后静息心肌灌注及服用双嘧达莫后冠状动脉血流储备均明显改善。针对慢血流病人,以往研究经胸多普勒超声心动图(transthoracic Doppler echocardiography,TTDE)评估EECP治疗对其冠状动脉血流速度和冠状动脉血流储备的影响,治疗后发现静息及充血的冠状动脉舒张峰值血流速度、冠状动脉血流储备均显著增加,表明EECP治疗对改善冠状动脉血流速度是有效的[22]。荟萃分析亦发现标准EECP治疗可显著增加冠心病病人的心肌灌注[23]。

早期研究表明EECP治疗后心室射血时间、射血流速指数、心排血量、每搏量、心排血指数明显增加。后经学者通过有创手段或无创手段反复验证,均支持这一结论,并且更直接地获得了更多EECP治疗对心功能即时影响的直接数据。Ashkan等[24]应用整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)测量EECP治疗期间对心肌收缩力的直接影响,入组的难治性心绞痛病人均接受1 h EECP治疗,在EECP治疗前和治疗期间,每隔15 min进行二维超声心动图和多普勒超声心动图检查,发现EECP治疗期间左心室的收缩功能表现为GLS增加和心排血量增加,提示EECP可即时改善左室GLS和收缩功能。另一研究在基线和EECP治疗期间记录不同下肢袖带组合和袖带膨胀压力下的血流动力学研究表明,随着袖带膨胀压力的增加,EECP治疗导致右心房和主动脉舒张压呈剂量依赖性增加(P<0.000 1),左心室容量亦增加,而对于心肌效率的影响为中性,主要原因在于前负荷的增加减弱了由收缩期后负荷下降引起的左室舒张压的降低[12]。Taguchi等[18]对24例急性心肌梗死病人在EECP治疗60 min前、中、后进行研究,测定心率、右心房压力(RAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)和心排血指数(CI),经EECP治疗后,心率无变化,在EECP期间及之后,RAP和PCWP显著增加,CI显著升高。还有研究发现无论冠状动脉血管狭窄程度如何,特别是严重狭窄,EECP治疗均可改善血流动力学状况和血流模式[25]。

1.3 EECP治疗对周围循环的影响

近年来,关于EECP治疗对外周循环血流动力学研究逐渐增多。Gurovich等[26]将18名健康青年男性随机分到单次45 min的EECP治疗或假 EECP治疗组,治疗后发现反搏后肱动脉和股动脉血流介导的血管扩张功能(flow-mediated dilation,FMD)均较基线升高,股动脉扩张达到峰值的时间也显著缩短。既往研究也发现每天1 h的EECP治疗可增加冠状动脉疾病病人小腿和前臂阻力动脉的峰值肢体血流,并改善内皮依赖性血管舒张,改善外周血管阻力[27]。关于EECP治疗对冠心病病人外周循环(颈总动脉、肱动脉)即时血流动力学的影响研究,发现收缩期峰值流速(PSV)、舒张期峰值流速(PDV)、舒张末期流速(EDV)、间-平均峰值流速(TAMAX)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和血流量(FR),颈总动脉血流量在反搏过程中升高(P<0.01),反搏后仍有上升趋势。在反搏过程中,PI、RI及PDV均升高(P<0.05),而EDV显著降低(P<0.01),反搏后均恢复至反搏前水平,提示EECP治疗能有效增加颈总动脉及肱动脉舒张期血流速度,并增加颈动脉平均血流量,表明EECP治疗干预对冠心病病人外周循环的血流动力学有积极的影响[28]。刘磊等[29]构建犬急性心肌梗死模型评价EECP治疗是否具有扩张血管和增加血流脉动性的作用,发现流量差、流量脉动指数和流量标准差3个血流脉动性指标分别由反搏前的(317±48)mL/min、(2.85±0.21)、(96±21)mL/min升高到反搏中的(447±88)mL/min、(4.56±0.90)、(131±39)mL/min,差异有统计学意义(P<0.05)。平均血管阻力由反搏前的(578±72)Wood单位降低到反搏中的(476±85)Wood单位(P<0.05),表明EECP治疗可使血管阻力下降,血压和血流脉动性增强。因此,结合EECP治疗的即时及短期血流动力学效益相关研究结果及机制可见,对于缺血性心血管疾病病人可显著提高心肌供血,降低心脏后负荷,改善外周循环,促进脏器功能恢复等,在临床应用具有可行性及有效性。

2 EECP治疗对远期血流动力学影响

目前,对体外反搏的探索已不仅仅局限于即时血流动力学效应,而是更加关注到由EECP治疗带来的血管内皮系统改变,即血流切应力提高导致的长期血流动力学影响。血流切应力是流动的血流由于摩擦作用而对单位面积血管内皮产生的切向方向的应力,壁血流切应力(WSS)是影响EECP长期治疗效果的最重要的血流动力学参数。

2.1 EECP治疗对内皮功能的保护及机制

经多普勒超声证实,EECP治疗时降主动脉血流速度加快,可提高冲刷内皮的切应力,生理学内皮血流切应力在15～70 dyne/cm2,100～400 dyne/cm2的血流切应力被证明对血管内皮有害。研究发现EECP治疗可使内皮血流切应力增加30～60 dyne/cm2,处于有利无害的状态[30]。Li等[20]也发现EECP治疗后WSS面积增加和振荡剪切指数(OSI)降低,与临床研究一致。Xu等[25]应用有限体积法也证明了这一结论。

WSS的作用之一即是刺激血管内皮产生内皮源性的NO和ET-1。Akhtar等[16]研究发现在EECP治疗过程中,血浆NO水平逐渐升高,血浆ET-1水平逐渐降低,EECP治疗第1 h后,血浆NO增加(13.8±15.7)%(P=0.014),血浆ET-1减少(5.6±8.5)%(P=0.006 5)。EECP 治疗36 h后,与基线相比,NO水平增加(61.6±17.3)%,ET-1降低(36.3±7.5)%,这种显著的改变持续到EECP治疗后的3个月,而且EECP治疗可能通过调节环磷酸鸟苷(cGMP)含量激活一氧化氮依赖通路[25]。而Shakouri等[31]研究则得出不一致的结论,与治疗前基线参数相比,经过20次EECP治疗(每次1 h,每周3次)后NO、ET-1、C-反应蛋白水平与治疗前比较差异均无统计学意义,研究者认为可能与受试者的压力水平没有得到控制影响整体结果有关。另一项研究从长期EECP治疗对凋亡相关基因表达的影响进行分析,结果发现EECP治疗可以保护血管内皮细胞免于凋亡,从而延缓早期动脉粥样硬化病变的进展,可能是由于促凋亡基因凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf-1)的转录下调和抗凋亡基因BIRC2的上调[32]。此外,还有研究发现高胆固醇血症模型猪冠状动脉管腔表面覆盖大量贴壁细胞,血管内皮细胞(VECs)排列不规则,脱屑明显,内皮损伤明显,而EECP治疗组细胞黏附较少,血管内皮细胞脱屑较少,且倾向于平行于血流方向排列,内膜面积明显变小,左心室后壁厚度明显变薄,显著降低内膜-中膜面积比,提示EECP治疗可减少高胆固醇血症引起的内皮损伤,抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移,降低增殖细胞核抗原增殖指数,抑制细胞外基质形成,最终通过增加动脉壁剪切应力抑制内膜增生和动脉粥样硬化的发展,激活内皮NO合酶/NO通路[33]。

2.2 EECP治疗对神经内分泌的优化作用

各种炎症介质及细胞因子均通过神经内分泌途径发挥作用,调节血管内皮功能。以往研究发现EECP治疗可使血浆NO水平升高及ET-1水平下降,且持续到治疗后的3个月[16]。Taguchi等[18]对24例急性心肌梗死病人在EECP治疗前、中、后进行研究,在每个时间点测定神经体液因子的循环浓度,发现EECP治疗15 min和60 min后,ANP浓度显著升高,而脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)浓度无明显变化。肾素、醛固酮和儿茶酚胺的浓度无变化,ANP升高而BNP不升高是EECP治疗使神经内分泌效果优化的重要机制。然而,另一项研究则发现EECP治疗会影响心肌缺血病人的肾素-血管紧张素-醛固酮系统,抑制心血管局部血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平[34]。此外,Zhang等[35]研究发现与高胆固醇血症对照组相比,接受EECP治疗的动物冠状动脉和腹主动脉粥样硬化病变的面积明显减少,巨噬细胞聚集减少。EECP治疗后,与炎症相关的基因,如CRP、补体3a、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、诱导型一氧化氮合酶及核因子-κB(NF-κB)等表达减弱,提示长期EECP治疗可下调促炎基因的表达,延缓动脉粥样硬化发展,其潜在机制可能与EECP治疗促进的脉冲剪切应力的长期暴露有关,这种暴露抑制由高胆固醇血症引起的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)-p38/NF-κB/VCAM-1信号通路的过度激活。

2.3 EECP治疗对新生血管生成及侧支循环的影响

内皮切应力改善可促进内皮生长因子的合成,使其参与新生血管形成的过程,而EECP治疗则利用这一机制发挥长期的生物学影响。近期研究发现EECP干预增强了内皮祖细胞(EPCs)功能的增殖、迁移、黏附和成管能力,与FMD独立相关,而且EECP治疗可使心绞痛病人循环造血祖细胞(HPCs)数量增加,可能持续至EECP治疗后1个月[36]。Wu等[37]建立急性冠状动脉闭塞犬模型,经过6周EECP治疗后,发现梗死区域出现了更多的微血管;与对照组相比,梗死区血管内皮生长因子同样显示高表达,血管新生可能是EECP治疗后心肌灌注改善的作用机制之一。针对EECP治疗对冠心病病人冠状动脉侧支动脉生长影响研究发现,EECP组压力衍生的侧支血流指数和分数血流储备显著改善(P=0.001),为反搏刺激冠状动脉生成提供了直接的功能证据[38]。Pagonas等[39]前瞻性对照研究同样发现,长期EECP治疗(超过7周EECP)治疗可促进稳定型心绞痛病人的冠状动脉侧支循环形成。