董珂丽,黄瑞萍,苏继亮

恶性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是一组临床上比较常见的,起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤,以无痛性增大的淋巴结为其特异性表现,累及全身各组织器官,极大程度上影响了病人的日常生活和身心健康[1]。在我国,淋巴瘤发病率约为5.94/10万,每年新发病例约为9万人[2],放疗化疗、免疫治疗、靶向药物治疗是临床上常用的治疗方法,虽然一定程度上可以缓解临床症状,与临床预期效果有差别,如免疫治疗和靶向药物治疗5年生存率仅为37.2%[3-4]。嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞是通过基因编辑技术,对来源于病人自身或同种异体的T细胞进行基因修饰,使其能特异性识别并杀伤肿瘤细胞[5],具有安全、有效、特异性强且不良反应小等特点。虽然CAR-T疗法在恶性淋巴瘤的治疗上显现出良好的治疗效果[6],但是由治疗引起的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、肿瘤溶解综合征等并发症,给病人的身体、心理及经济带来多重负担,对治疗、管理、护理提出更高要求。本文从CAR-T细胞的结构及治疗原理、CAR-T在恶性淋巴瘤中的临床应用、CAR-T细胞输注及不良反应的护理管理等方面进行综述,旨在为护理人员围绕CAR-T治疗制定临床护理方案提供参考。

1 CAR-T细胞的结构和治疗

CAR-T细胞结构主要由胞外区、铰链区、跨膜区和胞内区4部分组成[7]。胞外区可识别特定肿瘤抗原,铰链区能发挥靶向结合能力,跨膜区连接胞外和胞内区,对T细胞活化起到了重要作用;胞内区其功能主要为信号转导[8]。CAR-T通过基因工程技术,将靶向肿瘤抗原的抗原嵌合受体与T细胞活化序列在体外进行基因重组,通过转染、纯化、扩增,培养出大量特异性CAR-T细胞,再回输至病人体内[9]。CAR-T充分将抗原抗体的特异性和T细胞杀伤肿瘤细胞的作用相结合,使得CAR-T细胞无论在体内还是体外均能特异性识别癌细胞表面抗原,介导细胞毒性,释放穿孔酶、肿瘤坏死因子等特异性杀伤肿瘤细胞,起到抗肿瘤作用。

2 CAR-T在恶性淋巴瘤中的临床应用

目前临床上有多种CAR-T作用于恶性淋巴瘤,有靶向CD5、CD7、CD19、CD22、CD30等抗体的CAR-T细胞在进行临床试验和相关研究[10]。研究表明CD19-CART细胞治疗B细胞淋巴瘤有显著疗效[11-12],在一项CD19/CD22双靶点CAR-T治疗复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤的研究中,完全缓解率为62.5%,2年生存率为77.3%[13]。国内有学者研究发现CD30-CAR-T细胞可以用于复发/难治的霍奇金淋巴瘤[14];国外Ramos等[15]多中心研究表明,32例复发/难治霍奇金淋巴瘤的病人的总反应率为72%,其中CR率达到了59%。Mamonkin等[16]研究表明,CD5-CAR-T细胞不仅减少了对正常T细胞的杀伤效果,同时能够有效杀伤体外恶性T细胞。Gomes-Silva等[17]研究表明,CD7-CAR-T细胞能有效杀伤T细胞恶性肿瘤。CAR-T细胞用于治疗恶性淋巴瘤具有可行性和有效性,为恶性淋巴瘤的病人提供了新的治疗方法。

3 CAR-T细胞输注的护理

3.1 CAR-T细胞输注前的护理

CAR-T细胞输注需前期完成预处理及其制备过程,在输注前需严格做好以下几点。1)复温:目前临床的CAR-T细胞分为固态型和液态型2种,固态型制备完成须在-80 ℃的环境中保存,呈现固态,由液氮罐转运,回输前需在36～40 ℃水浴箱中复温至液态[18];液态型一般由冷链转运箱转运,取出后常温放置10～15 min即可回输[19]。无论是固态型还是液态型,护士均应提前做好时间安排,对于固态型应先打开电热恒温水箱,倒入灭菌注射用水6 000 mL,调节温度到37 ℃,从-80 ℃液氮罐中将CAR-T细胞取出并置入恒温水箱内复温,注意动作轻柔,避免剧烈摇晃,完成复温应立即回输,以保证细胞活性[20]。2)选择合适的输注装置,目前国内有学者研究表明使用一次性使用输血器或无滤网装置的输液器这两种输注装置[21-23];国外学者认为不可使用输液器和白细胞去除过滤器的输血器[24]。3)遵医嘱在输注前15～30 min使用抗过敏药物[20]:如10%葡萄糖酸钙、盐酸异丙嗪、乙酰氨基酚缓释片、氯雷他定等药物。

3.2 CAR-T细胞输注中的护理

严格执行查对制度及无菌原则,检查CAR-T细胞质量及封装袋完整性;使用0.9%氯化钠注射液冲洗管路,输注前5 min输液速度控制在每分钟30～40滴,观察病人有无不良反应,若无不适将输液速度调至每分钟90～100滴,确保在20～30 min内输注结束;输注完毕后,用0.9%氯化钠注射液反复冲洗血袋,保证细胞能全部输入至病人体内[23]。输注开始至结束应严密记录生命体征及不良反应,同时书写相关护理记录。

4 CAR-T细胞输注后不良反应及护理

4.1 细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)是CAR-T细胞治疗后最严重的并发症,发生率为57%～93%[25],常在细胞输注后2～7 d达到高峰,可持续长达3周[26]。由于治疗后大量细胞因子释放引起的非抗原特异性炎症反应,其临床表现为发热、低血压、低氧血症、心律失常、腹泻、急性肝肾功能衰竭等[27-28],严重者甚至死亡;因此有效的治疗及护理工作是保障病人应对CRS的重要环节。

4.1.1 发热的护理

CAR-T治疗的恶性淋巴瘤病人因反复多次放化疗,免疫力低下,容易感染引起发热反应,可能同时叠加CRS诱发的发热症状[29]。因此,发热期间,应先明确病因,鉴别发热的原因是由于回输后细胞因子炎性反应还是感染就尤为重要[30],可酌情转入层流洁净病房。针对CRS引起的发热,处理一般分为药物降温和物理降温。1)药物降温:首选非甾体类药物,慎用激素降温,主要因为糖皮质激素不仅会降低细胞因子水平,又同时降低CAR-T细胞数量,从而影响治疗效果[31-32]。2)物理降温:可使用温水擦拭、冰敷大动脉、冰毯机等方式物理降温,禁止乙醇擦浴。有研究表明冰毯机较传统的物理降温能更有效地降低CRS高热病人的体温,减少病人皮肤冻伤的发生率,提高病人的舒适度[33]。病人退热时应严密观察并记录病人的生命体征、出入量及意识状态,谨防低血容量性休克。

4.1.2 低血压的护理

CRS的病人有可能出现不同程度的血压下降[23],应密切监测病人的血压,出现低血压时采取相应的护理措施:1)持续给予心电监护;2)嘱病人立即卧床休息,取平卧位或半卧位,床上变化体位时动作宜缓慢,幅度宜小[20];3)嘱病人起床做到3个“30 s”:即卧位向坐位过渡时停30 s,床边坐30 s,站立时扶固定物站30 s[23],动作宜缓慢,应有专人陪护,防止发生跌倒事件。4)如病人出现烦躁不安、血压下降、心率增快而脉弱等症状,应立即报告医生并开放静脉通路,判断病人的心肾功能情况,遵循“先快后慢”的原则,快速静脉输注羟乙基淀粉、葡萄糖、氯化钠等扩容,如低血压仍不能纠正,遵医嘱给予血管活性类药物泵入[22],如使用多巴胺或多巴酚丁胺等[34],待血压稳定后缓慢减量并停药。

4.1.3 低氧血症的护理

研究显示CAR-T治疗后的病人低氧血症的发生率为7.37%～13.33%[35-36],对于低氧血症的病人,先评估病人有无胸闷、气促、呼吸困难等不适,或血氧饱和度(SpO2)<95%,协助病人取半卧位,床头抬高30°～45°,根据病人缺氧程度给予合适的氧疗。轻度缺氧病人给予2～3 L/min鼻导管吸氧,中度缺氧病人给予6～8 L/min面罩吸氧[35-36],病情危重的病人给予呼吸机辅助通气,根据病情调整好呼吸机参数[36];低氧血症的病人床旁应备好吸引装置,必要时及时清理呼吸道分泌物及痰液,面罩吸氧的病人应密切观察面部受压处的皮肤,必要时给予减压贴保护皮肤,防止发生压力性损伤,气管插管的病人应妥善固定好管道,防止发生意外拔管。

4.1.4 CRS其他症状的护理

CRS容易出现心律失常、腹泻、急性肝肾功能衰竭等并发症[35,37-38];应密切观察病人的生命体征、心电图波形、大便次数及性状、肝肾功能、尿量等变化,如病人出现心动过速、房颤、室颤等情况应立即报告医生,给予持续心电监护及急查床旁心电图,电极片位置避开胸骨右缘及心前区,遵医嘱给予胺碘酮等药物治疗,床旁备好抢救车、除颤仪[37];对于出现严重心动过缓的病人,协助医生行临时起搏器植入术[35],做好穿刺伤口的观察及护理。对于腹泻的病人,指导病人正确留取便标本,进食新鲜、干净、卫生的食物,按时服用止泻药物,做好肛周卫生,便后及时清洗干净,动作宜轻柔,选用中性pH值的皮肤清洁剂[35];腹泻严重者,指导病人皮肤清洁、干燥后喷用3M液体敷料,待干再均匀涂抹造口粉,反复2次;若皮肤有破溃,除以上方法外,在涂抹造口粉之前再喷一层医用生物胶体分散剂[39],保护肛周皮肤及黏膜。出现急性肝肾功能衰竭的病人,每天定时定点定秤监测体重、腹围,记录24 h出入量[38],动态的监测肌酐、电解质、尿酸、尿素氮等指标的变化趋势,维持好体液平衡;如果病人出现了皮肤瘙痒、水肿,应做好皮肤管理。

4.2 免疫效应细胞相关神经毒性综合征的护理

免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)临床表现多样,发生率为20%～70%[40],发生时间为输注后4 d,最常持续5～17 d[26],早期症状常表现为注意力减弱、语言障碍等,可进一步发展为定向力障碍、嗜睡等,最严重的ICANS临床表现是急性脑水肿,严重者导致死亡[41]。美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)共识建议使用ARTOX-10筛选工具进行评估[42];建议在CAR-T治疗之前和CAR-T细胞输注后的前10 d内每天进行神经学评估。同时将视盘水肿、颅内压、影像学诊断作为分级因素[43]。1级ICANS予对症处理,如抬高床头30°;ICANS≥1级合并CRS时使用IL-6或IL-6R拮抗剂治疗;ICANS≥2级未合并CRS时,可予糖皮质激素治疗,并且逐渐减量至CRES改善到1级;≥3级ICANS的病人建议进入ICU,严重时可床旁行血浆置换术[44]。密切观察病人的意识状态,对闭眼困难、球结膜水肿的病人,使用生理盐水纱布覆盖眼部;遵医嘱给予地西泮、苯巴比妥等镇静药物,做好头部降温,保护脑组织[45-46];床旁准备好开口器、压舌板,一旦病人出现意识丧失、牙关紧闭等情况时,立即取平卧位头偏向一侧,使用开口器打开口腔,将压舌板塞入病人上下臼齿之间,清除口鼻腔分泌物,防止发生窒息和舌咬伤,必要时给予保护性约束。

4.3 肿瘤溶解综合征的护理

肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)是指各种原因导致肿瘤细胞被大量溶解破坏,细胞内容物快速释放入血,使代谢产物蓄积,引起高钾血症、低钙血症、代谢性酸中毒等症状[34,47]。一般发生在输注后1周左右[48],对于TLS的病人,要密切关注病人的生命体征及出入量,监测病人的肝肾功能、电解质,遵医嘱予病人大量水化、碱化、利尿等的治疗。如低钙血症主要表现为抽搐、手足麻木等,发生抽搐时,应立即给予平卧位,头偏向一侧,保持呼吸道通畅,遵医嘱给予葡萄糖酸钙缓慢滴注;高钾血症主要表现为全身无力、心律不齐等[34],指导病人限制高钾饮食,减少食用钾含量高的水果,禁止输注超过1个月的库存血,遵医嘱给予葡萄糖酸钙、胰岛素等药物治疗[49];对于严重的病人,应尽早进行透析治疗[50];正确维护透析导管,保持管路的通畅性。

4.4 营养支持

CAR-T治疗后的病人持续发热,处于高消耗状态,同时肿瘤病人自身营养不良的发生率较高,加重病人的营养不良状态。营养不良会增加并发症发生率和病死率,降低病人的生活质量,影响病人的临床结局[51]。危重病医学学会(SCCM)和美国肠外肠内营养学会[52]指出,在进行营养支持前,应对病人进行营养风险评估,早期发现病人是否有营养不良风险。结合多学科诊疗团队,与营养科协同会诊[21],给予个性化对症营养支持。应每周进行1次营养评估,加强健康宣教,指导病人及家属给予高热量、高蛋白、高维生素、易消化的流质及半流质饮食为主,少食多餐,必要时添加营养剂,以补充机体基本需要和因发热所造成的额外消耗。

4.5 心理护理

恶性淋巴瘤病人在CAR-T治疗中容易出现焦虑、消极等心理。许淑雅等[53]研究表明CAR-T治疗的病人在治疗前后的心理体验不尽相同;治疗前病人多为积极的心理,治疗后,症状得到改善的病人多为积极心理,而治疗效果不显著或不符合预期的病人主要呈现消极的心理状态。CAR-T细胞输注后第4周焦虑和抑郁症状的发生率分别为13.8%和40.0%,给予有效的心理护理能改善病人焦虑、恐惧的消极心理[54-55]。因此,心理护理在CAR-T治疗中起到了至关重要的作用,护理人员应加强沟通,根据病人不同的心理问题,提供个体化护理干预措施,如放松训练、定期开展健康讲座、音乐疗法等方式,消除病人的焦虑、抑郁、消极等不良情绪。

5 小结

CAR-T细胞在治疗恶性淋巴瘤上具有高可行性及有效性,但治疗上的特殊性及不良反应对临床管理及护理工作带来了挑战。因此,护理人员应早期识别、早期干预,针对CAR-T细胞治疗的全过程及可能出现的并发症,实施个性化、规范化、精准化管理。下一步研究应重点关注CAR-T病人的全程管理,尤其是CAR-T治疗并发症相关风险预测、心理干预、营养及运动管理等研究,从而为CAR-T治疗病人提供更加精准、科学的护理服务。