苏 东,鲁德甫

糖尿病周围神经病变主要是由糖尿病引起的病人周围神经功能障碍,包括持续性疼痛、感觉缺失、皮肤难治性溃疡等感觉神经功能障碍[1]。甲钴胺可通过促进叶酸代谢,抑制神经病变,但长期使用副作用较多,使其临床使用周期受到限制[2]。中医认为糖尿病周围神经病变属于“麻木”“消渴继发痹症”等范畴,病因主要在于病人消渴日久导致脏腑功能失调、津液亏损,气随津脱引起气阴两虚,瘀阻脉络、血行不畅、日久生热引起肢体麻木、疼痛、感觉异常等症状,因此,临床治疗当以补气养血、养阴生津、活血化瘀为主[3-4]。加味黄芪桂枝五物汤主要成分包括黄芪、桂枝、川芎、芍药等,具有活血化瘀、补血生津的功效,可对症治疗糖尿病周围神经病变[5],目前,临床关于加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的相关疗效机制尚未完全明确,基于此,本研究采用加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变,并分析其疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选安徽医科大学附属妇幼保健院2020年9月—2021年9月收治的60例糖尿病周围神经病变病人为研究对象,分为对照组(30例)和观察组(30例)。对照组糖尿病周围神经病变病程1～6(3.52±0.53)年;男17例,女13例;体质指数(BMI)17～26(21.17±0.89)kg/m2;年龄42～64(53.27±1.27)岁。观察组糖尿病周围神经病变病程1～5(3.47±0.44)年;男18例,女12例;BMI 18～26(21.33±0.91)kg/m2;年龄41～64(52.84±1.53)岁。两组糖尿病周围神经病变病程、性别、BMI、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获安徽医科大学附属妇幼保健院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:YYLL2020-02-08-01)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:1)糖尿病周围神经病变西医诊断标准,符合《糖尿病周围神经病变诊疗规范(征求意见稿)》[6]中的相关标准。2)中医诊断标准符合《糖尿病周围神经病变中医防治指南》[7]中阳虚血瘀证相关标准,主症:病人肢体末端时有冷痛,得温痛减,下肢为著,入夜更甚,手足麻木;次症:气短乏力、神疲懒言、畏寒肢冷、腰膝酸软、舌质淡或淡紫或有瘀点,舌下脉络青紫,脉沉细涩或沉细无力,有蚁爬感,符合主症中的任何一项均可诊断。3)坚持服药,依从性好者。4)无慢性炎性脱髓鞘神经病、遗传性神经病和脉管炎等病史者等。排除标准:其他原因引发的周围神经病变者;其他原因引起下肢水肿、感染及足溃疡者;肝肾功能异常者;严重脏器性疾病者等。

1.3 治疗方法

对照组进行常规治疗,进行糖尿病饮食、运动指导、甘精胰岛素[赛诺菲安万特(北京)制药有限公司,国药准字J20140052,规格3 mL(300 U)]皮下注射控制血糖,控制目标为空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。甘精胰岛素,起始剂量每次8 U,每日1次,3～4 d增减1次,每次增减2～4 U;同时给予营养神经、抗氧化等对症治疗,主要给予甲钴胺胶囊0.5 mg(扬子江药业集团,国药准字H20052315,规格:每粒0.5 mg)口服,每日3次,每次0.5 mg;若病人在治疗期间伴有血压升高则给予相应降压药物治疗;若伴有血脂异常给予相应的降脂药物治疗。

观察组在对照组的基础上采用加味黄芪桂枝五物汤进行治疗,基础组方:黄芪、桂枝、芍药、当归、川芎各15 g,炮附子10 g,甘草6 g,生姜3片,大枣4枚(姜枣煮汁,冲入煎剂),在此基础上加入鸡血藤30 g。每日1剂,以水煎服,每次150 mL,每日分2次口服,疗程为12周。两组均观察12周后统计疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

治疗12周后,参照相关文献[8]拟定。显效:中医症状、体征完全消失,总积分下降>70%;有效:中医症状、体征减轻,总积分下降30%～70%;无效:中医症状、体征无改善,总积分下降<30%。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4.2 中医证候积分

治疗前和治疗12周后,参照《中药新药临床研究指导原则》[8]对病人乏力倦怠、酸胀沉重、疼痛、麻木、手足心热、口渴多饮症状进行评价,各项总分均为3分,得分越高,表明病人症状越严重。

1.4.3 腓总神经传导速度及疾病相关评分

治疗前和治疗12周后,使用肌电图检测病人腓总神经运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV);采用多伦多临床评分系统(TCSS)评分[9]对病人症状进行评价,主要由感觉功能、神经反射以及神经症状组成,总分19分,得分越高表明病人神经病变越严重;病人生活质量采用世界卫生组织生活质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)评分[10]进行评价。

1.4.4 炎症、氧化应激指标

治疗前和治疗12周后,两组血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平采用酶联免疫吸附试验检测,试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.4.5 不良反应

统计两组治疗期间腹泻、发热等不良反应发生情况。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

本研究观察期间无脱落病例。治疗12周后,观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组中医证候积分比较

治疗12周后,两组乏力倦怠、酸胀沉重、疼痛、麻木、手足心热、口渴多饮评分低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候积分比较 单位:分

2.3 两组腓总神经传导速度及疾病相关评分比较

治疗12周后,两组腓总神经MNCV、SNCV及WHOQOL-BREF评分高于治疗前,观察组高于对照组(P<0.05),两组TCSS评分低于治疗前,观察组低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组腓总神经传导速度及疾病相关评分比较

2.4 两组炎症、氧化应激指标比较

治疗12周后,两组血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于治疗前,观察组低于对照组(P<0.05),两组血清SOD水平高于治疗前,观察组高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组炎症、氧化应激指标比较

2.5 不良反应发生情况

治疗期间,对照组发生腹泻2例,总不良反应发生率为6.67%;观察组发生腹泻3例,发热1例,总不良反应发生率为13.33%,组间总不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),且所有病人不良反应均症状轻微,未经治疗自行缓解。

3 讨 论

糖尿病周围神经病变为糖尿病病人主要慢性并发症之一[10],可累及病人运动、感觉及自主神经,其发病机制主要与病人血管损伤、代谢紊乱、神经营养因子缺乏等因素相关[11-13]。糖尿病周围神经病变发生的主要原因可能与病人胰岛素不足所致代谢紊乱及糖尿病引起的微血管病变、大动脉粥样硬化、神经生长因子缺乏等所致的血管损伤和血液供应障碍有关[14]。西医对于糖尿病周围神经病变的治疗临床药物主要为甲钴胺,甲钴胺可抑制病人神经病变,缓解病人病情,但不适合长期应用[15-16]。

中医认为糖尿病周围神经病变的发生在于病人消渴日久致使机体正气损耗,气血运行无力,瘀阻络闭,脉络空虚,肌肉筋脉无法受到气血荣养、达于四末,因此,病人表现为肢体疼痛、麻木等,其为本虚标实之证,其中血阻络闭为标,气血阴阳亏虚为本[17-18]。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》,为治疗外受风邪所致血痹及素体营卫不足的主要方剂,在原组方的基础上加入鸡血藤以加强其活血通络之功效,组方中,黄芪益气固表、甘温补气;桂枝温经散寒通络;白芍活血化瘀、通脉止痛;当归活血养血、益气生津;川芎活血通络、祛瘀止痛;炮附子回阳救逆、补火助阳、散寒止痛;大枣、鸡血藤活血补血、止痛舒筋活络;生姜辛散以助桂枝,甘草调和诸药,全方共奏益气通络温经、活血化瘀止痛、补血生津通脉的功效,可有效改善病人临床症状,提高病人生活质量[19]。本研究结果显示,观察组治疗12周后总有效率及WHOQOL-BREF评分高于对照组,乏力倦怠、酸胀沉重、疼痛、麻木、手足心热、口渴多饮评分低于对照组,进一步说明加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变疗效较好,其可有效改善病人临床症状,提高生活质量,同时治疗期间,观察组和对照组总不良反应发生率差异无统计学意义,且两组不良反应均自行缓解,说明加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变病人安全性良好。

目前认为,氧化应激和炎症反应在糖尿病周围神经病变的发生和发展中起着重要作用,其中氧化应激反应或炎症反应增强,均可导致周围神经组织受损,引发糖尿病周围神经病变[20]。本研究结果显示,观察组治疗12周后腓总神经MNCV、SNCV及血清SOD水平高于对照组,TCSS评分及血清TNF-α、IL-6、GGT、MDA水平低于对照组。现代药理研究结果显示,白芍含有的白芍总苷可有效清除大鼠氧自由基、降低机体炎症反应,具有较好的抗氧化作用[21];同时加味黄芪桂枝五物汤中桂枝中的桂皮醛、苯甲酸苄酯、乙酸肉桂酯等可有效抑制大鼠血小板聚集,促进病人机体血液循环,而鸡血藤中的三萜类、甾醇、黄酮类物质具有较强的抗氧化、免疫调节及镇痛作用;药理研究结果显示,黄芪中的黄芪甲苷、黄芪苷可调节血糖及免疫功能,对于改善机体微循环,促进受损神经细胞修复方面具有一定效果[22]。

在常规治疗基础上联合使用加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变,可改善病人临床症状,提高腓总神经传导速度和生活质量,具有较好的治疗效果,可能与其可以调节病人机体炎症反应和氧化应激反应有关,同时其安全性良好。