李钰琦，周永波,2，单勇军，黄世英，周立新，李 健,2,

（1.集美大学海洋食品与生物工程学院，福建厦门 361021；2.福建省海洋功能食品工程技术研究中心，福建厦门 361021；3.大洲新燕（厦门）生物科技有限公司，福建厦门 361006；4.厦门医学院附属第二医院，福建厦门 361021）

生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种高比例脂肪、低比例碳水化合物、适量蛋白质及其他营养素搭配的配方饮食，热量主要来源于脂肪，碳水化合物仅提供极少部分热量[1]。KD 通过减少碳水化合物的摄入来模拟人体饥饿状态，使人体的能量需求从分解碳水化合物转化为分解脂肪、脂肪酸氧化以及酮体的产生[2]。KD 有百年的临床历史，已成为药物难治性癫痫的常用治疗方法。同时，对阿尔兹海默症[3]、脑肿瘤[4]、帕金森症[5]等神经系统疾病也有一定疗效。

KD 疗法的前身是禁食，据文献记载使用禁食来治疗疾病已有2000 多年的历史。1921 年，美国医学协会大会上首次报道通过禁食治疗26 例癫痫患者的事例，同年Wilder 提出KD 的概念。KD 在20 世纪20～30 年代被广泛应用于治疗癫痫，临床数据显示51%的患者在进行KD 疗法后无抽搐发作，31%的患者得到明显改善[6]。然而，随着1938 年抗癫痫药物苯妥因钠的首次问世，用于治疗癫痫的KD 疗法受到了冲击。由于治疗癫痫药物的副作用较大，2004 年我国开始引入KD 治疗癫痫，经过摸索和改进，对难治性癫痫的有效率达到65%以上[7]。目前，国内外有关KD 的研究报道越来越多。一些国内大型KD 治疗中心已达到了提供专业KD 治疗的水准，但KD 在疾病治疗方面的机理尚不明确，在全国范围内推广和应用还需更加科学地研究和规范[8]。本文分析了国内外论文与专利等资料，对KD 的发展、在代谢性疾病及神经退行性疾病治疗的应用情况、饮食方案、不良反应及禁忌症进行了总结性综述，为KD 的作用机制研究、未来推广和合理应用做了铺垫与展望。目前已知的一些KD 在疾病方面的作用机制如表1 所示。

表1 KD 在疾病方面已验证的作用机制[9]Table 1 Proven mechanism of ketogenic diet in disease[9]

1 KD 在疾病治疗中的应用

由于现代人饮食中的净碳水化合物和/或蛋白质摄入过多，容易导致胰岛素和瘦素耐受症，引起生化级联反应，引发炎症[10]和细胞损伤[11]。KD 通过采用高质量脂肪、低碳水化合物、低到中等蛋白质的饮食模式，使身体进入营养酮症，让身体以消耗脂肪而非葡萄糖作为主要能量来源，进而解决一系列健康问题及疾病。

1.1 调节代谢性疾病

KD 主要通过脂肪酸代谢产能，因此可以降低血脂及血糖浓度，从而降低血清胰岛素水平[12]。动物和临床研究表明，KD 可以降低总胆固醇及血液中的甘油三酯水平[13-14]，增加高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平[15]。由于低水平的低密度脂蛋白具有更高的致动脉粥样硬化活性，故KD 可以降低患心血管疾病的风险。此外，KD 还可以通过降低血液中胰岛素/胰高血糖素比率[16]，从而有效控制血糖，达到治疗糖尿病的目的。

1.1.1 Ⅱ型糖尿病 糖尿病已经逐渐成为继心血管病、肿瘤之后严重威胁人类健康的第三大疾病。糖尿病人中超过90%属于Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），采用饮食调节可以有效控制血糖。KD通过减少葡萄糖的摄取量降低血清胰岛素水平，从而提高胰岛素敏感性[17]。糖原合成激酶是抑制糖原合成酶活性的关键酶，当采用KD 时，糖原合成激酶（GSK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达水平显著提高，促进肝脏糖异生，同时KD 还可以促进脂质氧化[18]。KD 还可以降低糖化血红蛋白（HbAlc）及三酰甘油的浓度，且不产生显著的副作用[19]。朱兵等[20]报道KD 可以有效降低血糖血脂，改善糖耐量及血糖控制能力，提高胰岛素敏感性。动物实验表明，KD 在改善高血糖的同时，O-GlcNAc 修饰蛋白的表达发生改变[21]，参与肝脏脂肪形成的关键酶—脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A 羧化酶1 在KD 喂养的小鼠中也显著减少[22]。此外，有报道称KD 可以降低糖尿病小鼠的肝脏葡萄糖转运体的基因表达[23]，葡萄糖转运体2 的表达减少表明胰岛素水平下降[24]，胰岛素抵抗得到改善。糖尿病会引发糖尿病心肌病，糖尿病心肌病的发病机制主要包括炎症、心肌细胞凋亡、氧化应激、线粒体功能障碍和心脏代谢途径改变[25]。KD 可以通过促进内源性酮体（包括丙酮、β-羟丁酸（β-OHB）及乙酰乙酸酯）的产生降低患者体内炎症反应和血糖异常的生物标志物[11,26]。此外，KD 还可以通过增加线粒体数量来增加心脏代谢速率，从而降低心肌缺血导致的心肌细胞死亡[11]。同时还可以增强患者心肌中酮体的氧化和利用率，使氧化应激降低，对心肌细胞起到保护作用[27]，从而减缓糖尿病心肌病的产生与发展。目前已有多项研究证实KD 对于Ⅱ型糖尿病及糖尿病心肌病有一定的缓解及改善作用，但其治疗价值及可能出现的副作用仍需要更多的临床数据证实。

1.1.2 肥胖症 肥胖症往往是由于碳水化合物摄入过量造成的一种以体内脂肪过度蓄积和体重超常为特征的慢性代谢疾病。KD 通过减少化合物的摄入来模拟饥饿状态，将机体的供能模式从糖酵解改为分解脂肪产生酮体供能，消耗脂肪从而达到减脂的目的[28]。酮体可以作为信号分子，增强组蛋白去乙酰化从而抑制诱导表观遗传调控，使线粒体密度增加，促进脂肪分解[29]。KD 还影响内源性胆固醇的合成，碳水化合物摄取量的减少会伴随着适当的胆固醇摄入，从而抑制胆固醇的生物合成。KD 脂肪含量较高，饱腹感强，可以改变肠道衍生因子和食欲从而促进激素的改变，如胰高血糖素样肽-1、胆囊收缩素等[30]，同时酮体升高还有抑制食欲的作用[31]。除了改善消化吸收，KD 还可以改变肠道微生物群，增加产生短链脂肪酸的罗氏菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属丰度，抑制双歧杆菌的生长，同时肥胖和慢性低度炎症相关，KD 可以降低促炎辅助性T 细胞（Th17 细胞）水平，从而达到治疗肥胖症的目的[32]。

1.1.3 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积的临床病理综合征，营养过剩所致体重增长过快、体重过重和肥胖易引发非酒精性脂肪肝。KD 可以激活GPR109A[33]，抑制NLRP3，抑制促炎细胞因子的激活[34]，发挥抗炎作用，同时β-羟丁酸（β-HB）可以增加编码抗氧化性因子的基因的组蛋白乙酰化从而增强抗氧化作用[35]。KD 还可以通过调节患者体内的氨基酸水平来改善肝的非酒精性变性[36]，减少新生脂肪的生成，从而达到预防NAFLD的作用。

1.1.4 高尿酸血症/痛风 高尿酸血症是由嘌呤代谢紊乱引起体内尿酸水平过高为主要特征的代谢性疾病，目前已成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢疾病。其主要病因分为两种，一是由于嘌呤的生物合成代谢增加从而导致尿酸生成过多，二是尿酸转运蛋白表达异常从而导致尿酸排泄受阻。机体持续维持高尿酸水平时往往会引起痛风的发生。高尿酸血症是心血管疾病的潜在诱因，同时还与多种代谢疾病如慢性肾病、高血压、肥胖、动脉粥样硬化等疾病有关[37]。夏瑜雯等[38]经临床试验发现经KD 干预后体重和血尿酸水平均显著下降，关节肿胀及肿痛指数显著降低，痛风发作次数较对照组显著减少，且不良反应显著减少。苗爱文等[39]同样采用碳水化合物及蛋白质总量与脂肪总量比例为1:4 的KD 干预痛风患者，干预后观察组受试者的血尿酸水平、体重、痛风发作水平及关节肿痛指数都显著降低且无明显不良反应。实施KD 可以控制患者每日摄入的能量及嘌呤量，在控制降低体重的同时有效缓解痛风症状。但KD 对于高尿酸的治疗效果并不都是正面的。王帆等[40]经研究发现，在采用KD 干预治疗癫痫的同时，患者血尿酸和血酮均显著升高，可能原因是癫痫患者并没有同时患高尿酸血症，对于未患高尿酸血症的人群KD 可能并不能降低血尿酸含量。王晨等[41]追踪一名进行KD 的运动爱好者后发现，长期KD导致被观察者血脂及血尿酸水平显著升高，其中总胆固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白B（ApoB）及血尿酸（UA）水平明显高于正常范围，血尿素氮（BUN）及血肌酐（Cr）水平升高但仍处于正常值范围。该被观察者血尿酸升高的主要因素是由于在KD 期间长期食用中高嘌呤的食物，食用三文鱼、牛排、羊排等食物作为脂肪和蛋白质来源，食物中嘌呤在体内分解后会导致血尿酸浓度升高，因此应避免选用高嘌呤食物作为KD 食物来源。研究发现KD 在高尿酸血症及痛风患者中有较好的治疗效果，但对于未患高尿酸血症及痛风的人群来讲，KD 对于血尿酸水平可能会有升高效果。KD 对于高尿酸血症及痛风的疗效及确切机制仍有待研究。KD 治疗代谢性疾病的机制总结如表2 所示。

表2 KD 在调节代谢疾病方面的作用机制Table 2 Mechanism of ketogenic diet in regulating metabolic diseases

1.2 治疗神经退行性疾病

神经退行性疾病是由神经元和（或）其髓鞘丧失所致，主要包括阿尔兹海默症、癫痫、抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化症等疾病。阿尔兹海默症的最早特征之一是局部脑能量底物代谢受损，葡萄糖的吸收和利用低[46]，但脑酮摄取并未受到损害，KD 方案下大脑能量代谢受损较小[47]。在转基因阿尔兹海默小鼠模型中，KD 在40 d 后将脑中可溶性Aβ的沉积水平降低了25%[48]。同时大鼠海马细胞实验表明，KD 可以直接减少淀粉样斑块的积累，逆转Aβ的毒性[49]，具有神经保护作用。KD 可以抑制糖酵解，使细胞不能产生足够的能量，ATP/ADP 降低，从而激活三磷酸腺苷敏感的钾离子通道，降低细胞兴奋性[50]；糖酵解受到抑制后机体血糖水平下降，中枢神经系统能量供给由葡萄糖转为酮体，类固醇途径的刺激增强了突触GABA 的合成和传递，同时降低了天冬氨酸的含量和神经元的兴奋性[51]。Calderón 等[52]经大鼠实验验证表明，KD 可以提高大鼠海马区GABA 和胍丁胺水平，有利于抑制性神经递质的传递，表明KD 可能通过作用于神经递质、脑能量代谢、调节糖代谢和氧化应激等来改善阿尔兹海默症、癫痫、抑郁、焦虑等神经退行性疾病。KD 可以增加酮体（KB）的形成，改善线粒体的数量和功能，上调线粒体呼吸的解偶联蛋白从而减少活性氧（ROS）的产生，同时提高谷胱甘肽水平来保护线粒体DNA 免受ROS 伤害[43-44]。肌萎缩侧索硬化症小鼠模型表明，KD 可以增强运动神经元的存活率和改善运动功能，从而使线粒体的重量和ATP 的合成增加[53]，肌萎缩侧索硬化症从而得到改善。KD 会影响肠道微生物群，降低肠道菌群的多样性，同时增加类杆菌等益生菌的相对丰度，进而促进合成脑肠肽、炎性因子等物质从而抑制神经兴奋性[45]，肠道-脑轴也会影响心理健康[54]。小鼠实验表明，KD 对肠道微生物群有积极影响[55]，肠道微生物区系的丰度改善还可以减少ROS 和自由基的产生从而改善神经退行性疾病[34,56]。已有大量研究表明KD 为神经退行性疾病提供了一种有前途的治疗方法，但仍需要进一步的临床研究以确定KD 对神经退行性疾病病理生理学特征的影响。

1.3 辅助治疗癌症

肿瘤细胞由于其异质性，参与酮体代谢的酶系统表达缺失，因此只能依赖葡萄糖而不能利用酮体供能[57]。KD 实施过程中，由于线粒体供能异常和酮消耗酶活性降低，肿瘤细胞获得葡萄糖的途径有限，同时肿瘤细胞无法代谢酮体，需要借助线粒体氧化代谢，氧化应激会导致癌细胞自身氧化损伤，使得KD成为一种癌症预防方法[58]。血糖下降和血酮升高还可以抑制糖反应元件结合蛋白的表达[4]，影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢和葡萄糖依赖的信号传导[59]，从而抑制肿瘤细胞的增殖。KD 可以通过抑制NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症体来抑制炎症，同时β-HB 可以减轻炎症反应，辅助胶质母细胞瘤的治疗干预[42]。肿瘤抑制基因GPR109A是β-HB 的受体[60]，抑制GPR109A的表达除了可以抑制结肠腺癌外还可以抑制乳腺癌小鼠模型乳腺肿瘤形成[61]。研究表明KD 对肿瘤转移有抑制作用[62-63]，酮体可以抑制恶性淋巴母细胞的生长速度，可以减少小鼠肺部黑色素瘤的沉积，减少转移扩散，从而起到治疗癌症的作用。

1.4 其他疾病

KD 通过影响肠道微生物群及肠道线粒体对多种疾病有治疗或预防作用。KD 的干预可以增加小鼠肠道中Akkermansiamuciniphila及Roseburia的丰度，同时改变肠道代谢物[16]，相关淋巴细胞及炎症细胞因子IL-17α、IL-18 等减少，肠上皮炎症细胞减少，起到缓解结肠炎的作用。同时，给予KD 的小鼠的粪便移植到无菌小鼠身上可以保留其抗炎及肠道菌群改变的效果，即KD 通过调节肠道微生物群在缓解结肠炎方面有深远的作用。KD 通过调节肠道线粒体供能对过敏性肠道综合征大鼠模型起到有益作用[64]，给予KD 可以减少肠道炎症，改善细胞氧化还原状态，恢复模型中的线粒体功能。KD 有助于减少肥胖、Ⅱ型糖尿病和高血压，同时可以抗炎和调节代谢，因此KD 可以作为新冠肺炎的辅助治疗方案[65]，富含中链甘油三酯（MCT）的KD 可以转换脂代谢，可能不利于病毒复制和感染，同时抑制细胞因子风暴[66-67]，在理论上支持了KD 可以预防和治疗新冠肺炎。

2 KD 类型、不良反应及禁忌症

2.1 KD 类型

2.1.1 经典生酮饮食（classic ketogenic diet，CKD）CKD 是历史最悠久的一种KD 类型，也是最严格的KD 类型[68]，脂肪主要以长链甘油三酯为主。生酮比例（脂肪重量与碳水化合物和蛋白质总重量之比）以4:1 最为典型，即热量大部分都来自于脂肪，少量来自碳水化合物和蛋白质[69]。生酮比例为3:1 或2:1的饮食可用于生长需要更多蛋白质的患者，如婴幼儿和青少年。CKD 对难治性癫痫疗效较好，需在专业营养师的指导下进行。

2.1.2 中链甘油三酯饮食（medium-chain triglyceride diet，MCTD） MCTD 中碳水化合物比CKD 中自由，由于机体摄入大量的中链甘油三酯，碳水化合物的食用量可以略有增加。由于中链甘油三酯分子量较小，胰脂酶可以使其水解较为完全，易于吸收，使得食用中链甘油三酯有更高的生酮潜力。人摄取中链甘油三酯后，不会引起胰液分泌，在肝内不合成脂类，故不易形成脂肪肝。采取该饮食方案时应注意少食多餐，同时中链甘油三酯能迅速氧化成酮体，所以应该同时补充多糖，避免酮血症。MCTD 多用于CKD 的补充剂，用于促进酮症，改善血脂[70]。

2.1.3 改良Atkins 饮食（modified Atkins diet，MAD） MAD 是一种较为宽松的KD 类型。MAD 饮食不限制蛋白质量，只需限制碳水化合物的量，儿童患者每天的碳水化合物净摄入量控制在10～15 g，青少年和成人的碳水化合物净摄入量控制在20 g，生酮比一般在1:1 或2:1[71]。MAD 主要用于青少年和成人，相比于CKD，MAD 更易于实施，更能提高病人的依从性和可操作性。

2.1.4 低血糖生成指数治疗（low glycemic index treatment，LGIT）LGIT 的成分与MAD 类似，更偏向于以低血糖食物为主的膳食结构，碳水化合物摄入量的要求更为宽松，生酮比为0.6:1。LGIT 不仅可以有效控制血糖，而且在延缓饥饿、增强饱腹感、预防低血糖、防治心血管并发症、减重及预防糖尿病方面都有一定帮助。LGTI 的疗效相比于CKD 较差，但耐受性较高，无尿酮且血酮浓度最低[72]，对于天使综合征疗效较好[73]。目前一些KD 方面的专利及其应用功效如表3 所示。

表3 KD 方面专利Table 3 Patents on the ketogenic diet

2.2 KD 的不良反应

2.2.1 代谢方面不良反应 由于KD 限制了碳水化合物的摄入，患者可能会出现虚弱、心慌心悸、出冷汗等低血糖现象，更容易产生饥饿感；由于机体脱水和矿物质丧失，尤其是血钠降低，患者容易头晕、虚弱和疲劳；糖类和盐的保水性较强，肝糖原消耗过多会导致患者大量排水，同时胰岛素水平降低也会使肾脏大量排出盐和水，易导致患者口渴尿多[83]。

2.2.2 胃肠道及泌尿系统不良反应 KD 是一种低膳食纤维饮食，易导致便秘症状；食物中的中链甘油三酯也会引起呕吐、腹泻或腹痛等症状[84]。同时KD 会大量失水，导致尿液浓度升高，肾脏代谢负担增加，肾结石、代谢性酸中毒的风险增加[85]。

2.3 禁忌症

由于KD 是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源，故患有脂肪转运和氧化障碍及肝肾功能障碍的人群都不适用KD 疗法。其中包括：a.脂肪代谢禁忌：影响脂肪代谢的疾病，如肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、β-氧化缺乏症等；b.合并症禁忌：不能使用酮体作为代谢物或依赖葡萄糖代谢的人如患有胰腺炎、丙酮酸羧化酶缺乏症、活动性胆囊疾病、卟啉病及严重肝脏疾病的患者不适用于KD疗法[86-87]；c.服药禁忌：KD 会使患者血酮升高，一些药物如乙酰唑胺、唑尼沙胺、滴定丙戊酸钠等会导致患者酸中毒或肾结石；d.特殊状况禁忌：生长发育期的儿童、重度营养不良者、孕期及哺乳期的女性等不建议采用KD[88]。

3 总结与展望

综上所述，高脂肪、低碳水化合物的KD 对于代谢性疾病具有一定的治疗效果，具有广阔的发展前景。随着人们物质生活的逐渐丰裕，由于碳水化合物摄入过多而引发的代谢性疾病已成为危害人类健康的重要因素，KD 作为低碳水化合物的饮食方案成为改善多种疾病的热门方案。但其用于临床研究的作用机制及副作用尚不明确，还需要进一步的探究确保其规范化应用。KD 作为一种食疗方法，相对安全，但其改变了人体的供能模式，必然会有一定不良反应的产生，在进行前需要对患者的脂肪代谢功能及肝肾功能进行评估，同时密切观察及定期随访，最大限度地减少或预防不良反应的产生，因此如何进一步减少甚至消除不良反应也将是未来研究的重点之一。KD 作为一种食疗方案，需要食品领域及营养领域的深入研究以提供科学专业的指导。随着KD 的广泛应用，未来需要更多临床对照研究去进一步进行安全性评估以及阐明其作用机制。