◎ 车 翀

专家简介

罗湘杭 中南大学湘雅医院内分泌科主任、内分泌研究中心主任。主任医师、教授、博士研究生导师。国家杰出青年科学基金获得者，入选国家万人计划科技创新领军人才、国家百千万人才工程。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员，湖南省医学会内分泌学专业委员会副主任委员，湖南省健康管理学会老年代谢病专业委员会主任委员。擅长骨质疏松症、肥胖、糖尿病等内分泌代谢性疾病的治疗。

大家可以想象一个有趣的场景：泰晤士河的上游河边有一家公司，而他们的厂房却在下游河边，有一天公司接到了一个大订单，全公司员工开心庆祝的同时，困扰起了同一个问题——该如何通知工厂开始加班加点赶工呢？

这个问题在1837 年以后变得非常简单——摩尔斯先生发明了有线电报，公司只要花点钱，拉根电线去工厂，就可以传递信息了。但在1837 年以前，也有办法不用派人就能通知厂方——扔漂流瓶。当工厂的负责人看到顺流而下漂流瓶里的信息，自然就会拉响汽笛，招呼工人们准备干活了。

如果我们能理解以上的过程，那看似复杂的医学过程——内分泌，它的本质已经跃然纸上了。内分泌完成的就是这样一个传递信息的过程，公司是内分泌器官，下游工厂是靶器官，河流是我们的血管、淋巴管，而被扔出漂亮抛物线、顺流而下进河里的漂流瓶就是很多人谈之色变的“激素”。至于后来公司拉了一根电报线发上了电报，这就是另一个关于神经系统的故事了。

〇 神奇的内分泌

之所以用泰晤士河作为比喻的范本，其实是为了致敬一下发现第一个动物激素的英国科学家——贝里斯（William Maddock Bayliss，1860—1924），以及他的学生、年轻的生理学家斯塔林（Ernest Henry Starling，1866—1927）。其实在他们之前，法国、俄国的科学家已经解剖了很多小狗，确认盐酸（胃酸的主要成分）进入肠道会引起胰腺分泌胰液，但他们都认为是神经反射在发挥作用。直到1902 年，贝里斯和斯塔林做了排除神经的实验，发现仍然有胰液分泌的现象，他们才确信是某种化学物质在起作用。后来他们提取组织液，注射到这只狗的静脉里——结果毫不意外，胰液开始大量分泌。弄清了这个过程，人类也第一次揭开了内分泌的面纱。

他们最终提纯找到了这种物质，并命名为促胰液素。当然，我们现在对它的认识深刻很多，知道它是一种碱性多肽，也知道它是来自十二指肠的S 型细胞并了解其重要作用。这便是人类认识的第一种激素。

精简来看，促胰液素分泌的过程中有3 个环节——十二指肠里检测到释放促胰液素的S细胞；遇到促胰液素，开始分泌胰液的胰腺；以及促胰腺素本身。正常情况下，S 细胞会考察周围环境，来判断需要不需要，需要释放多少激素。然后，这个激素就被按需释放进入血液，当胰腺上的受体感知到时就开始按需开工。当然，在疾病状态下，这里面的每个环节都可能出现问题。

如果S 细胞出现问题，假设它在没有遇到食物时就开始大量分泌激素，那么过量的胰液必然会引起消化功能的紊乱；又或者开始消化食物、大量胃酸分泌后，这些S 细胞还没有“想起”需要去上班，缺少碱性胰液分泌便会让肠道受到过多的胃酸冲击，引起一系列的问题。

〇 内分泌疾病——罢工、过劳，及无效生产

内分泌出现问题，通常分三种类型：罢工、过劳、无效生产。这并不是某种学术上的精准分类，但可以基本涵盖大部分的内分泌疾病。

1.罢工型

内分泌最理想的状态是稳定，按需分泌，维持平衡，但疾病状态下可能走向2 个极端——出力太大，即为内卷；出工太少，便是躺平。

内分泌腺体一旦躺平，无法分泌足够的激素，那么依赖激素调节的生理活动就会停止或者暂缓，人体就会进入失衡状态，医学上多用功能减退来描述。胰岛躺平、胰岛素分泌减少，我们的血糖就容易“突破天际”；垂体如果躺平，生长激素分泌会减少，成长期的孩子便容易出现侏儒症、发育迟缓；而甲状腺功能如果减退，甲状腺激素减少就会进入甲状腺功能减退（甲减）的状态，我们的代谢水平便会下降，就会出现反应迟钝、畏寒怕冷、精神低落等症状。

2.过劳型

内分泌腺体罢工自然不行，过劳内卷也更为不可。如果内分泌腺体过劳，那么分泌的大量激素会引起人体机能的失衡，这种情况医学上多称为“亢进”。比如垂体功能亢进，分泌过多的生长激素，会引起巨人症以及成年人的肢端肥大症；而如果胰岛功能亢进，分泌海量的胰岛素，那么人体可能会遭遇恶性的低血糖，很容易出现生命危险。而甲状腺功能亢进（甲亢）大家就更为熟悉了，高代谢状态会导致消瘦、心慌、手抖、睡眠时间减少等问题。

3.无效生产型

当内分泌有问题，出现无效生产型的情况，目前已经被证实出现在2 型糖尿病的发生过程中。胰岛素也是一种激素，由胰岛细胞分泌，从而调节人体的血糖。1 型糖尿病通俗地说，就是胰岛细胞不分泌胰岛素了，人体促胰岛素绝对不足，导致血糖飙升。但2 型糖尿病不同，它的重要过程叫作“胰岛素抵抗”。尽管血液中胰岛素含量不少，但是没办法起到相应的作用，血糖仍然很高。这种情况很多时候，也被叫作人体对胰岛素的敏感性下降。

〇 最失控的情况——内分泌肿瘤

曾经有学者做过总结：“人体可以说只有指甲和头发、牙齿不会患癌，其他组织都可能发生癌症。”我们的内分泌器官、组织，虽然不如其他脏器的患癌率高，但仍然有一定的患癌概率。

与之前提到的“乱发信号”的病变内分泌组织不同，内分泌肿瘤本身就是一个无序生长的组织，只要营养充足，就会不断生长。而这样的癌细胞同时具有了内分泌的功能，可分泌出能被正常组织利用的激素，那么便会引起一系列的问题。但好在，并不是所有的内分泌肿瘤都会无序地分泌激素，根据临床统计，存在激素分泌、会引起相应症状的内分泌肿瘤约占20%，余下的八成内分泌肿瘤并不会导致激素分泌与相应症状。

目前内分泌肿瘤多见的类型叫作“胃肠胰神经内分泌肿瘤”，主要病变发生在消化系统中。比如胰岛素瘤会分泌大量的胰岛素，导致血糖异常偏低，经常出现“发作性低血糖”；胃泌素瘤则能生产大量、超过正常消化需要的促胃液素，这可能引起胃食管反流，以及难治的消化性溃疡。相比大家熟知的胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤，胃肠胰神经内分泌肿瘤的恶性程度相对低得多，预后、生存期也好得多，恶性程度高的类型发生率非常低。比如典型的胰腺神经内分泌肿瘤，早期5 年生存率约83%，中期5 年生存率达67%。

夺走著名科技发明家、企业家、苹果手机创始人乔布斯先生生命的疾病正是胰腺神经内分泌肿瘤，讽刺的是，乔布斯先生较为早期便发现肿瘤病灶，但盲目相信食疗、自然疗法等，使其错过了最佳的治疗时机。而他的医生们则倾向于相信，以乔布斯先生的身体、经济条件，发现时即接受治疗极有可能实现临床治愈。

目前，治疗内分泌肿瘤的方法相较于2011年乔布斯去世时有了不小的进展，主要为多种靶向药物、化疗药物的问世，提高了多种类型内分泌肿瘤的治愈率。除了药物治疗，针对未转移的内分泌肿瘤手术切除的效果往往也很不错。

〇 “搞定”内分泌疾病——损有余而补不足

明白了内分泌疾病的发病机制，不难发现现有的手段并不是那么有力，也很难做到“从根本上”解决，毕竟分泌过程涉及的基因、表型、靶点及生化过程极为复杂，所以目前治疗的核心都在控制症状，即“对症治疗”上。

1.损有余

如果内分泌腺体属于“盲目”开工的状态，那么只需要用某种手段让它减少工作量，甚至停工即可。得益于生物学的高速发展，我们现在对主要激素的合成过程都有了比较清楚的了解，我们能找到很多化合物去阻断激素的合成过程。

比如大家熟知的甲亢，甲亢患者的甲状腺会分泌过量的激素，而我们找到了甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等数种化合物，可通过精准地抑制一些酶的活性，让甲状腺合成激素的过程被打断，相当于生产线中的几个环节“拉电闸”，于是一段时间治疗后激素的生产线效率就会大幅度降低，甚至停工。但机体的适应能力是非常强大的，这样的治疗可能在维持一段时间后面临失效，所以甲亢患者药物治疗有效后，2 年的复发率高达近45%。

釜底抽薪之计也是存在的——直接拆掉激素工厂，也就是破坏内分泌腺体的生产功能。还是以甲亢为例，现在较为推荐的方法是碘-131 的放射性治疗。碘进入人体后会迅速聚集到甲状腺中，于是医生们会使用一些有放射性的碘同位素（碘-131），当这些放射性碘富集在甲状腺中时，短射程的放射线就会直接破坏甲状腺细胞，这就相当于工厂里渗透进了一些敌特分子，捣毁生产线。当然，对于其他无法通过口服药物破坏的亢奋内分泌腺体，还可通过手术直接切除的方法解决。

釜底抽薪计划虽然能够相对彻底地解决问题，但是后续我们很可能要面对激素水平过低的问题，这时候就要采用补不足的方法了。

2.补不足

缺什么补什么，是医学治疗中的底层逻辑之一，在内分泌治疗中更是这样。如果内分泌腺体的功能减退，无法分泌足够的激素，那么直接将这种激素做成药品——补充进人体就好了。

以甲减为例，优甲乐——左甲状腺素钠片是重要的一线用药，这种药物就是人工合成的甲状腺激素，吃进去就能起到作用。胰岛素的使用逻辑也是如此，早期从牛、狗的体内提取胰岛素，能够部分替代人体胰岛素的作用，后来发明了人工合成的方法，现在则可以通过基因改造的大肠杆菌，让其在培养溶液中全年无休地生产胰岛素。在这条路径中，考验的更多是化学家和药物的研究者，要找到制备没那么复杂、成本可接受，同时又与人体激素足够相似的化合物，得益于合成生物学的快速发展，这样人类仿制激素的难度和成本都已大幅度降低。

当然，什么都不如原装的好。近年来，研究的重点在于想办法恢复病变内分泌腺体的功能。主要在探索2 条技术路径——移植与干细胞治疗。

3.移植

器官移植技术的成熟，让医生也将视线挪到内分泌器官上。目前研究最多的还是胰腺，1967 年欧美就已经进行了第一次全胰腺的移植尝试。后来科学家发现，如果仅针对糖尿病，那么只需要移植部分胰岛细胞即可产生效果，所以现在的主流移植方式是将供体的胰岛细胞提取、纯化、培养，然后通过门静脉，让外来的胰岛细胞在肝脏中安家。如果顺利存活，这些细胞便能够正常地分泌胰岛素，让患者减少甚至摆脱对外源胰岛素的依赖。但是因为排斥反应的存在，不可避免地需要长期服用免疫抑制剂。目前主要适用于存在药物难以控制的糖尿病患者，或是对已经伴随严重肾损害的尿毒症合并糖尿病患者进行胰岛细胞联合肾移植，国内已有约30 个地区中心医院开展这样的手术。

未来的发展方向主要以改良封包技术（把胰岛细胞包裹起来避免排异）、配合干细胞为主，也许随着技术的成熟、供体问题的解决，这种移植会成为一种“微创”治疗糖尿病的普及性手段。

4.干细胞

根据多篇文献和专家论述，干细胞治疗糖尿病离进入临床还有5—10 年的技术距离。目前仍未解决干细胞分化成胰岛细胞这一难点。不过已经有研究中发现，向多位受试者病变的胰岛注射间充质干细胞（一种相对“万能”的干细胞）后，部分受试者的胰岛功能、胰岛素分泌情况都出现了改善。2023 年美国糖尿病协会科学会议上，展示了干细胞来源的胰岛分泌细胞治疗1型糖尿病的临床研究，其中可观察到胰岛素分泌恢复和严重低血糖事件的减少。国内在干细胞来源的胰岛分泌细胞研究领域亦取得了突出进展。

当然，干细胞相关研究正在飞速进展，医学界对这一极有前景的方向投入了空前的资源，使之成为发展速度仅次于肿瘤的医学领域，想必随着更多技术难题的攻克，我们都能在不久的未来看到干细胞走向在内分泌病领域的临床。