雷洪涛,荆志伟

(1.中国中医科学院 医学实验中心,北京 100700;2.中国中医科学院,北京 100700)

“药有个性之专长,方有和群之妙用”,方剂是中医临床用药的主要形式[1]。方剂是在整体观念和辨证论治原则指导下,综合运用阴阳五行、藏象学说、病因病机、治则治法等中医理论,根据药物性味,按照“君、臣、佐、使”配伍组成的能够协同治疗疾病的有机整体[2]。方剂研究最能体现中医临床实践的理论应用,因此开展能阐释中医理论科学内涵的方剂研究,有助于发展和创新中医理论[3]。国家自然科学基金(NFSC)所资助项目代表了国内基础研究的最高水平,致力于培育科技创新能力,为科研人员和创新团队提供直接的经费支持,以基础研究为依托,推动了科技卫生领域的融合和创新[4-6]。本研究通过分析2017-2021年NFSC中医学科(H31)代码下科学基金面上项目、青年科学基金项目和地区科学基金项目中方剂类研究项目,旨在了解阐明中医理论的方剂类项目研究现状及存在问题,供中医科研人员参考。

1 资料与方法

通过NSFC官方网站(www.nsfc.gov.cn)、NSFC大数据知识管理服务门户(kd.nsfc.gov.cn)检索2017-2021年中医学科代码下资助项目,采集项目名称、批准年份、资助类型、学科代码、负责人、依托单位、资助经费、关键词、摘要等资料信息,录入Excel 2019建立中医学科数据库,学科代码统一以《2021年度国家自然科学基金项目指南》[7]版本为准。由2名研究人员独立提取资料并交叉核对,从中医学科数据库提取和确认,以方剂作为研究对象干预条件的资助项目资料信息,录入Excel 2019建立方剂类项目数据库。

2 结果

2.1 2017-2021年NSFC中医学科总体资助情况

在2017-2021年,中医学科获资助项目3 175项,其中,面上项目1 464项,青年项目1 258项,地区项目453项。从2017-2021年的资助数量和资助金额上分析,资助数量和资助金额均逐年递增,这与国家对中医基础研究的重视密不可分,其中,面上项目资助数从2017年的267项上升至2018年的296项,其后一直稳定在300项左右,资助金额与资助数趋势基本相同;青年项目逐年上升,资助金额也随着资助数的增加而大幅提高,反映了国家对中医青年科研人员的重视和培养;地区项目从2017年84项上升至2018年92项,其后资助金额与资助数保持稳定。见表 1。

表1 2017-2021年NSFC中医学科资助情况

2.2 2017-2021年NSFC中医学科方剂类项目基本情况

2017-2021年中医学科代码下使用方剂作为研究对象的资助项目为1 711项,占中医学科资助总数的53.8%;其中,面上项目为786项,青年项目为682项,地区项目为243项,分别占各项目资助总数的53.7%、54.2%、53.6%,均超过半数,说明方剂研究是中医基础研究的重点,推动了中医理论创新和原创新药研发的发展。

中医学的基本规律和模式为病因→病机→治法→方药,对中医理法方药的研究是中医理论创新和中医理论体系发展的关键[8]。“理”指中医核心理论,包括阴阳五行、藏象、病因病机等,体现中医原创思维;“法”指治法治则,包括扶正祛邪、异病同治、同病异治等,指导方剂的临床应用;“方”指配伍理论,是理法的临床实践;“药”指性味理论,揭示效用机制。通过归类分析发现,能明确体现理法方药研究的方剂类资助项目为478项,占中医学科资助总数的15.1%;其中,面上项目为256项,青年项目为169项,地区项目为53项,分别占各项目资助总数的17.4%、13.4%、11.6%,反映了研究人员在方剂研究领域对中医理论的关注度和活跃度。2017-2021年理、法、方、药4个方面的资助项目数量分别为130、331、8、9项,阐释治法治则的研究项目最多,而阐释配伍理论和性味理论的研究项目较少,历年体现理法方药的方剂类资助项目数量见图1。

图1 2017-2021年 国家自然科学基金中医学科体现 理、法、方、药方剂类资助项目

2.3 2017-2021年NSFC中医学科方剂类项目研究内容分析

2.3.1 阐明“理”的研究内容分析 开展中医基础理论的现代诠释研究,对加强中医理论传承创新,促进中医理论实践应用,发挥中医药原创优势具有重要意义[9]。

阴阳学说将对立统一的辩证观引入研究人体的生理病理现象中,指导临床诊疗和疾病的防治[10]。研究项目结合现代医学理论探讨方剂调整阴阳平衡的生物学靶点,如依据阴阳平衡理论,认为银屑病是因皮肤T细胞的“感受子”和“平衡子”(PD-1相关蛋白,阴)与“启动子”(TCR相关蛋白,阳)失衡所致,进而探讨了芩珠凉血方对银屑病PD-1/TCR阴阳平衡免疫学机制的调控作用[11];研究项目将抽象的阴阳学说,结合直观的病理生理研究中医对疾病的认识,如基于阴阳消长理论,探讨血管微环境各种阴阳属性的因子过度转化,加剧失衡状态,导致斑块微环境发生变化,并向易损斑块转化,而调节斑块微环境的阴阳平衡,恢复疾病状态下的阴阳动态平衡是中医治疗动脉粥样硬化的基本准则[12];将阴阳理论由宏观向微观延伸,尽管这方面研究较少,但更能发挥中医药原创优势,体现中医理论对临床的指导价值,有利于中医理论的传承和创新。

五行和藏象学说采用“取类比象”的思维方法,对人体的生命现象进行观察,形成了以五脏为中心的整体观[10]。五行和藏象学说的研究关键在于整体观,研究项目将其与现代医学的生理系统相结合,明确病理规律,如基于肾主水,采用温肾方剂以方测证,探求肾气主司全身水液代谢的重要生物学基础,揭示HPA轴-AQP1-EMT/MET平衡是肾主水的分子机制之一,有利于认识肾主水的本质[13],以及创新和发展五行和藏象学说。

精气血津液理论研究精、气、血、津液的生成、输布和转化,从整体揭示人体生理活动和病理变化的物质基础[14]。研究项目多从相互转化和相互影响,结合现代分子信号通路,阐释精、气、血、津液理论,如基于气化精、精生髓理论,观察补益脾胃元气方药对记忆关键通路的调控,从而影响海马神经再生,探讨其益智机制,有利于阐释精气转化理论[15]。

病因研究致病因素的性质和致病特点,病机研究病因作用于机体导致的病理变化[16]。准确把握病因病机是中医药取得疗效的关键点,其现代阐释是中医药发展的核心驱动力。如研究项目依据“数食甘美而多肥”,以痰瘀同治丹瓜方为治疗反证,研究痰瘀同治对STAT3-黑皮质素系统通路及其代谢效应是否有调控作用,从而明确基本病机,进一步分析痰、瘀等病因的主次及先后关系,阐释中医病因病机的科学内涵,并为痰瘀同治法治疗以肥胖为核心的代谢综合征提供证据[17]。

2.3.2 阐明“法”的研究内容分析 治病求本是中医治疗疾病的基本指导思想,运用现代医学理论和方法,诠释治病求本的科学内涵,有助于提高中医药防病治病能力[18]。

扶正祛邪,既针对正气不足,又针对邪气亢盛,虽侧重点不同,但两者又是密不可分的整体,扶正在于祛邪,祛邪为了扶正[19]。资助项目研究扶正或祛邪对机体相关生物学靶点的调节作用,有利于阐释中医治法原理,如基于邪去正安理论,研究补肾防喘片通过调控转录因子Nrf2,调节巨噬细胞功能,从提高免疫防御角度探讨其预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的扶正机制[20]。

异病同治指不同疾病出现相同的病机,可采用同一治法,体现了辨证论治的指导原则,拓展了方剂的适用范围[21]。异病同治研究的关键在于把握不同疾病的共同病机,探索共同的生物学基础,如研究项目基于MAPK信号通路和代谢组学技术,探求阿尔茨海默病和多囊卵巢综合征共同的效应靶点,观察当归芍药散的调节作用,以研究“异病同治”的作用机制;探究不同疾病共同病机的物质基础和发生机理,有利于揭示异病同治的科学内涵[22]。

2.3.3 阐明“方”的研究 方剂是“理”和“法”的临床实践,按照“相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反”和“君、臣、佐、使”的配伍法则将中药组方,达到增效减毒的治疗作用。配伍理论是方剂独特的遣药组方理论,研究配伍理论,有助于揭示方剂配伍的科学内涵[23]。通过观察方剂作用于人体的生物效用,探究方剂中药物性味的协同增效和拮抗减毒的交互作用机制,从而对方剂配伍规律进行研究,如研究项目通过观察雷公藤复方对内质网-线粒体亚细胞结构自噬平衡的调控作用,研究配伍的拮抗减毒机制[24]。

2.3.4 阐明“药”的研究 中药是组成方剂的基本要素,根据“寒热温凉”和“酸苦甘辛咸”性味不同配伍组成方剂,中药药性理论研究方剂中药性作用机制,对阐明中药性味效用的科学内涵,开拓中医药应用范围具有重要意义[25]。将药性理论融入方剂对疾病作用机制的研究中,结合作用通路和效用靶点,明确中药性味的作用机制,有助于阐释其生物学基础,为揭示中药药性理论的中医原理开创了新思路,如研究项目基于肠组织缺氧与神经酰胺介导的肝代谢毒性,观察辛开苦降方药调节肝代谢的效用,探索其降糖调脂的作用机制;如研究项目基于TRP/CGRP信号通路和微环境代谢组学,研究辛温止痛方药治疗偏头痛的作用机制。

3 讨论

3.1 加强方剂研究的中医理论指导

中医研究以突出中医药优势、发展中医药理论为宗旨,NSFC所资助项目体现了当前中医药领域基础研究和临床基础研究的热点和难点[26]。方剂是中医理论的临床实践,相关研究若脱离了中医理论的指导,会导致方剂研究与药理学研究同质化,则割裂了方剂与中医思维的联系,与突出中医药优势和发展中医药理论的宗旨相违背,不利于解决中医领域基础研究的难点。方剂研究在中医理论指导下,运用中医思维,才能产生中医原创性成果,进一步推进中医理论创新和升华。中医科研人员应重视中医理论指导,用中医思维指导中医方剂研究,结合现代生命科学理论和技术方法,开展中医核心理论的现代诠释研究,揭示中医认识生命、防治疾病规律的科学内涵。

3.2 完善方剂研究的模式和方法

中医研究有自身的模式和方法特点,在大数据时代背景下,广泛吸纳和借鉴现代医学的前沿技术和方法,探索和完善方剂研究的创新模式与方法,是中医发展的趋势和路径。越来越多的中医科研工作者将人工智能、生物信息及蛋白组学等学科与中医药交叉结合,推进中医的创新发展[27]。但部分方剂研究项目过于追求和仿效国际研究热点、盲目堆叠新技术而导致中医思维缺失,有废医验药趋势,如拘泥于追求热点信号转导通路及指标而无法阐明中医药机理;如忽视中医临床疑难问题而生搬硬套现代医学研究方法使方剂研究趋于形式化。中医方剂研究应思考和运用中医系统分析方法,体现整体思维、中和思维和辨证思维,其研究在关注国际医学发展动态的同时,融入中医思维,结合现代微观研究优势,强化中医的科学基础[28]。

3.3 加强从临床需求出发进行方剂研究

方剂是中医理论与临床之间的纽带。目前,中医方剂研究具有病种多样化、前沿热点突出、干预手段多样化、新技术新方法不断涌现等特点,促进了中医现代化。然而中医方剂研究与临床的联系紧密度不够,首先,存在假说与临床脱节的问题,如部分研究在缺乏临床有效性及循证证据条件下设立假说,盲目进行机制研究,导致研究成果无法满足临床实际需求;其次,中医研究重视的宏观性和整体性与现代研究重视的可量化和标准化矛盾,而这个矛盾点也正是方剂研究亟待突破的临床难点和重点。此外,存在采用片面化、碎片化思维将中医病证与西医疾病简单对应的问题,如将中医的虚证对应西医的免疫功能低下,探讨方剂的临床作用机制。因此,“病证结合、方证相应”是方剂研究的中医思维源泉,其机制研究不能脱离临床,需将中医方剂理论与临床诊疗经验有机结合起来,强化中医临床证候与现代机理的逻辑性和关联性,解析方剂复杂作用机制,最终解决临床疑难疾病才是目前中医科研的归宿[29]。

3.4 加强用现代科学语言阐释中医方剂科学内涵

不同历史时期由不同的科学语言描述生命及其本质,受时代文化思想及认识深度的影响,导致中医概念模糊,使中医理论难以被现代人理解和信服。任何科学理论均应随着时代的发展进行修补和完善,通过现代研究,采用科学语言阐释中医方剂的科学内涵并加以验证,是中医药理论研究的难点和关键科学问题[30]。中医方剂有自身的理论体系,如“七情和合”“性味归经”等经典理论的现代科学内涵和机理尚不明确,资助项目多集中于通过某信号通路探讨某方或某法的作用机制,相关中医理论科学内涵阐释不足。因此,立足中医理论的关键科学问题,用现代科学语言诠释方剂与生物体的相互作用规律,推动方剂现代研究进一步发展。

4 结语

综上,NSFC的资助项目促进了方剂效用机制研究,为中医理论的发展与创新提供了重要支撑。方剂是中医理、法、方、药思维方法的具体体现,通过对资助项目的归类分析,中医方剂研究不能脱离中医理论和中医思维,针对中医临床优势病种和疑难问题,凝练科学问题,借鉴现代医学理论和先进技术方法,以方剂为纽带将理论与临床有机结合,建立适合中医研究的创新模式与方法,通过用现代科学语言阐释中医药理论和作用机制,推动方剂研究进一步发展与突破。