李健康,邝红萍,赵畅,梁瑞霞

(河南省胸科医院 a.结核内科;b.呼吸内科,河南 郑州 450000)

耐多药肺结核患者感染的结核分枝杆菌对异烟肼、利福平等常见抗结核药品产生耐药,临床治疗难度较大,治愈率低,症状不易控制,患者肺部破坏性病变程度较为严重,出现呼吸困难、呼吸衰竭等临床表现,甚至出现重度营养不良、心功能不全等[1]。耐多药肺结核的传染性强、病程长,导致潜在被感染人数很多,社会危害性较大,因此需要及时采取有效的治疗方式[2]。耐多药肺结核一般需要使用二线抗结核药物,例如左氧氟沙星、吡嗪酰胺、环丝氨酸、利奈唑胺以及贝达喹啉等,其中富马酸贝达喹啉片是一种新型抗结核药物,通过抑制结核分枝杆菌的三磷酸腺苷合成酶,影响质子泵活性而发挥抗菌及杀菌作用,达到治疗耐多药结核病的目的[3-4]。本研究旨在观察含富马酸贝达喹啉片治疗方案对耐多药肺结核患者的临床疗效和安全性。

1 对象及方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2021年12月河南省胸科医院收治的118例耐多药肺结核患者作为研究对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,各59例。观察组男35例,女24例;年龄26～61岁,平均(43.83±6.90)岁;病程10～35个月,平均(15.29±3.76)个月;耐药种类2种22例,3种及以上37例。对照组男33例,女26例;年龄28～66岁,平均(43.25±7.18)岁;病程7～36个月,平均(15.32±4.20)个月;耐药种类2种20例,3种及以上39例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:年龄≥18 岁;经体外药敏试验符合《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019 年版)》[5]关于耐多药肺结核的诊断标准;X线或CT检查显示存在肺内活动性结核病灶;自愿签署知情同意书。(2)排除标准:合并恶性肿瘤;合并严重心、肝、肾功能障碍和免疫系统疾病;患有肺炎、肺气肿等肺部其他疾病;对本研究所用药物过敏;存在沟通交流障碍;中途退出本研究。

1.3 治疗方法

对照组患者接受左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸联合利奈唑胺的常规耐多药肺结核治疗方案,均为口服,具体服用方法如下:盐酸左氧氟沙星片(山东罗欣药业集团股份有限公司,国药准字H20044979),每次0.4 g,每日1次;吡嗪酰胺片(特一药业集团股份有限公司,国药准字H44020947),每次0.75 g,每日2次;丙硫异烟胺片(重庆华邦制药股份有限公司,国药准字H19993003),每次0.2 g,每日3次;环丝氨酸胶囊(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20130083),每次0.5 g,每日2次;利奈唑胺片(Pfizer Pharmaceuticals LLC,国药准字H20090516),每次0.6 g,每日2次。按照此治疗方案服药24周。

观察组在上述治疗方案的基础上接受富马酸贝达喹啉片治疗(Janssen-Cilag International N.V.,国药准字H20160634),前2周剂量为每次0.4 g,每日1次,第3周起调整为每次0.2 g,每周3次,服用24周。

1.4 观察指标

(1)症状改善情况。两组患者治疗后进行痰涂片抗酸染色和痰结核分枝杆菌培养,记录痰菌转阴例数,并进行胸部CT检查,记录空洞闭合(空洞完全闭合以及空洞缩小面积≥1/2)情况。分别计算痰菌转阴率和空洞闭合率。(2)免疫功能。两组患者于治疗前后分别抽取3 mL空腹静脉血,1 500 r·min-1离心10 min取血清,使用全自动生化分析仪检测免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A、IgG和IgM含量。(3)细胞因子。两组患者于治疗前后,按照试剂盒步骤要求,使用ELISA法检测血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)等细胞因子水平。(4)不良反应。记录治疗期间内发生的不良反应,例如白细胞减少、神经系统症状、胃肠道反应、关节酸痛以及转氨酶升高等。计算不良反应发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 症状改善情况

观察组患者的痰菌转阴率和空洞闭合率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组症状改善情况比较[n(%)]

2.2 免疫功能指标水平

两组患者治疗前IgA、IgG和IgM的免疫功能指标水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组血清IgA、IgG和IgM水平升高,且观察组患者水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能指标水平比较

2.3 血清细胞因子

两组患者治疗前CRP、IL-6和IFN-γ水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组CRP、IL-6和IFN-γ水平降低,且观察组水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清细胞因子的比较

2.4 不良反应

两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组不良反应比较(n,%)

3 讨论

耐多药肺结核发生原因主要是治疗方案不恰当或者抗结核药物使用不合理等原因导致患者体内的耐药突变菌株变成优势菌株,属于一种难治性肺结核[6],我国目前是全球耐药结核病疫情较高的国家之一,耐多药肺结核患病人数较多,其具有传染性强、传染周期长等特点,容易增加结核扩散的风险,并且随着病情进展,患者肺组织遭到破坏,甚至发生远处播散,出现肺空洞坏死、大出血等,导致预后不佳,临床危害性极大,对社会和家庭带来沉重负担,已成为严重的公共卫生和社会问题[7],寻找积极有效的治疗方案十分重要。耐多药肺结核临床多通过二线抗结核药物治疗,左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸联合利奈唑胺常规治疗方案虽然能在一定程度上改善耐多药肺结核患者的临床症状和肺部体征,但标准治疗长达24个月,药物不良反应较多,同时不规范服药风险较高,导致预后并不理想[8]。富马酸贝达喹啉片能够特异性地与结核分枝杆菌细胞壁上三磷酸腺苷合成酶结合,通过阻断质子穿梭通道,抑制分枝杆菌活性,发挥杀灭细菌的作用[9],其对感染结核分枝杆菌的组织、器官的穿透力较强,并且可以长时间与血浆结合,保证药效的持续长久[10]。富马酸贝达喹啉片是以能量代谢作为靶点的抗结核药物,不易与其他药物产生交叉耐药,因此临床常将其与抗结核药物联合应用,且目前已作为首选药物被纳入《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》中[11]。本研究发现,观察组患者的痰菌转阴率和空洞闭合率高于对照组,这与谢勇杰[12]、任鹏飞等[13]以往研究结果相符,说明富马酸贝达喹啉片对于普通及耐药结核分枝杆菌菌株均有杀菌活性,与常规耐多药肺结核药物联合应用可产生协同作用,提高生物利用度,缩短治疗周期,获得更好的抗菌效果。耐多药肺结核患者体内的大量结核分枝杆菌会介导炎症免疫反应,造成免疫功能紊乱、机体免疫力低下、肺组织受损,因此监测炎症免疫相关指标对于评价耐多药肺结核的治疗效果有重要意义[14]。本研究结果显示,治疗后两组血清IgA、IgG和IgM水平升高,且观察组患者水平高于对照组;CRP、IL-6和IFN-γ水平降低,且观察组水平低于对照组。这与章国飞[15]、班立芳等[16]的研究结果相符,提示富马酸贝达喹啉片能够有效抑制机体炎症反应,促进免疫球蛋白合成,增强免疫功能和抗感染能力,促使患者肺部结核病灶吸收,减轻病理损伤,对于耐多药肺结核临床疗效的提高具有积极作用。在服药期间对患者进行随访,发现两组患者不良反应发生率差异无统计学意义,说明含贝达喹啉治疗方案具有良好的临床安全性,不会加重神经、胃肠道等相关症状以及肝损伤、关节酸痛等。

4 结论

联合富马酸贝达喹啉片的治疗方案能够改善耐多药肺结核患者免疫功能,降低体内炎症因子水平,促进痰菌转阴和空洞闭合,并且临床安全性较高。后期将进一步研究富马酸贝达喹啉片对患者免疫功能影响的内在机制,为耐多药肺结核的治疗提供依据。