王 慧,张铭涛,温慧敏,刘新建

(河北中石油中心医院儿科,河北 廊坊 065000)

随着近年来孕妇保健意识与妇产科设备技术增强、高龄产妇增多等,早产儿早期干预率随之升高,且活产早产儿数量不断上升。而早产儿发育程度较足月儿低,出生后感染率、死亡风险等远高于足月儿[1]。胎龄<32周早产儿属于早期早产儿,机体各项功能发育程度相对于晚期早产儿更加不完善,脱落母体后适应环境能力差,大多需入住新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)进行治疗,并在生后即开始经验性使用抗生素,但抗生素使用过度可能导致过敏、二重感染、细菌耐药性等,进而影响早产儿预后[2]。同时,研究指出,人体婴幼儿时期肠道菌群的构成与其后期肥胖、哮喘、炎症性肠病、自身免疫性疾病等的发生密切相关[3-5],而胎龄<32周早产儿大多因剖宫产无法接触母亲产道的正常菌群,加之抗生素的使用,使其肠道菌群分布与足月儿出现显著差异,不利于其后期生长发育。因此合理规范胎龄<32周早产儿抗生素的使用策略意义重大。基于此,我院NICU在常规经验性抗生素应用策略的基础上进行改进,形成了基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略,从肠道菌群、预后情况等入手,探讨胎龄<32周早产儿经不同抗生素应用策略治疗的效果,为规范临床抗生素应用、改善早期早产儿预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2021年1月至2022年6月河北中石油中心医院NICU收治的胎龄<32周178例早产儿的临床资料,根据抗生素应用策略的不同分为对照组(90例)和观察组(88例)。纳入标准:①生后24h内转入我院NICU,并经系统治疗,病历资料完整;②单胎,于本院分娩,且胎龄<32周;③符合经验性使用抗生素治疗指征;④由同一医护团队接生、治疗等。排除标准:①合并先天性心脏病、遗传代谢性疾病等;②同时展开其他研究;③需要应用微生态制剂;④孕妇诊断为临床型宫内感染;⑤有重大畸形等需外科手术治疗等。脱落及剔除标准:①出生后家属放弃抢救;②非本院产科出生;③住院时间<72h。本研究获我院医学伦理委员会审核批准(伦理批号:KYLL-2020-22)。

1.2 研究方法

对照组实施常规抗生素应用策略,早产儿出生12～24h后即采集外周血行非特异性感染指标[血培养、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血常规等]检查,并予以经验性抗生素治疗。然后依据早产儿检验结果、具体病情变化调整抗生素的使用:①无论5d内血培养阴性与否,一旦早产儿非特异性感染指标异常或有可疑症状均需继续使用抗生素;②任何1项非特异性感染指标异常均需提升抗生素使用等级、延长抗生素使用时间。

观察组实施基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略:①对早产儿进行早发型败血症发生风险评估,对有早发型败血症(生后72h内血或脑脊液培养为阳性)高风险者立即开始予以经验性抗生素治疗,出生后12～24h入住NICU,并采取外周血完成非特异性感染指标(血培养、CRP、血常规等)检查[6];②有临床感染症状(休克、发热或低体温、反应差、激惹、皮肤花斑等)、3d内血培养阳性者继续使用有效抗生素10～21d;③非特异性感染指标异常、有临床感染症状、3d内血培养阴性者,继续使用有效抗生素至7d;④无临床感染症状、血培养阳性者,立即采集外周血复查血培养,5d内无感染中毒症状且复查结果阴性者停用经验性抗生素治疗;⑤无临床感染症状、3d内血培养阴性者停用经验性抗生素治疗。

1.3 观察指标

统计两组肠外营养、机械通气及住院时间。统计两组出生后7d、住院期间(出生后至出院的时间)抗生素使用率、使用时间及抗生素使用时间分布(≤3d、4～7d、>7d)情况。

肠道菌群及构成比:早产儿出生后7d严格按照无菌操作取两组粪便标本(量不少于5g),并置于-80℃冰箱保存;未排便早产儿以开塞露加生理盐水通便;采用实时荧光定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)法检测肠道菌群含量,主要为乳球菌属(格氏乳球菌、乳酸乳球菌、乳脂乳球菌等)、肠球菌属(粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌、希拉肠球菌等)、杆菌属(肠杆菌、类杆菌、双歧杆菌等),所用仪器为FQD-16A型实时荧光定量PCR分析仪(杭州博日科技股份有限公司)。同时记录两组乳球菌属、肠球菌属、杆菌属构成比。

预后情况:统计两组住院期间过敏性哮喘(支气管激发试验或运动试验阳性、支气管舒张试验阳性,且出现相关临床症状)、过敏性鼻炎(临床症状喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等症状出现2项以上)、食物过敏(食入过敏原后感觉嘴麻、嗓子痒等,同时根据病史和临床表现、实验室检查明确诊断)、特异性皮炎(皮肤干燥,且伴有剧烈的瘙痒)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)[7]、晚发型败血症[8](late-onset sepsis,LOS,患儿出现≥2项血液非特异性感染指标异常、血或脑脊液培养阳性,或出生72h后出现病情变化,或脑脊液检查呈化脓性脑膜炎改变)、≥2期新生儿坏死性小肠结肠炎[9](necrotizing enterocolitis,NEC,符合修订贝尔诊断标准≥2A期者)、≥Ⅲ度脑室内出血[10](intraventricular hemorrhage,IVH,经颅脑B超或颅脑核磁共振成像检查证实的Ⅲ～Ⅳ度)、≥3期早产儿视网膜病变[11](retinopathy,ROP,隆起的嵴上出现新生血管和纤维血管增殖、纤维血管增殖引起牵拉性视网膜脱离或视网膜全部脱离)、死亡等发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组分娩方式、性别、孕母年龄、使用呼吸机比例、体重等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组肠外营养、机械通气及住院时间比较

观察组肠外营养、机械通气及住院时间短于对照组,差异有统计学意义(t值分别为6.200、6.341、13.639,P<0.05),见表2。

表2 两组肠外营养、机械通气及住院时间比较

2.3 两组抗生素使用率、使用时间比较

观察组出生后7d、住院期间抗生素使用率分别为61.4%、64.8%,低于对照组的88.9%、92.2%,且抗生素使用时间均短于对照组,差异有统计学意义(t/χ2值分别为18.116、19.967、20.571、21.680,P<0.05),见表3。住院期间,观察组抗生素使用时间≤3d占比为54.6%,高于对照组的11.1%;抗生素使用时间>7d占比为21.6%,低于对照组的75.6%,差异有统计学意义(Z=7.355,P<0.05),见表4。

表3 两组抗生素使用率、使用时间比较

表4 两组抗生素使用时间分布比较 [n(%)]

2.4 两组肠道菌群及构成比比较

出生后7d,观察组乳球菌属、杆菌属含量高于对照组(t值分别为4.391、5.485,P<0.05),乳球菌属、杆菌属构成比也高于对照组(χ2值分别为6.200、13.639,P<0.05),见表5及表6。

表5 两组肠道菌群含量比较

表6 两组肠道菌群构成比比较 [n(%)]

2.5 两组预后情况比较

住院期间,观察组过敏性哮喘、特异性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的发生率均低于对照组,差异有统计学意义(χ2值分别为6.593、7.303、3.899、4.582,P<0.05),见表7。

表7 两组预后情况比较 [n(%)]

3 讨论

3.1 胎龄<32周早产儿抗生素应用现状

胎龄<32周早产儿为早期早产儿,是新生儿中的特殊群体,因其较早与母体脱离,容易导致心肺、神经系统、消化系统等发育程度受到影响,加之机体免疫功能发育不完整,容易出现多种并发症而影响早期早产儿预后,其中又以院内感染最为常见,而抗生素为临床遏制感染性疾病发展最有效的药物之一,因此,NICU中早期早产儿抗生素应用频繁[12]。此外,临床医师为了避免早期早产儿感染对其机体各项功能造成损伤,大多会尽早预防性应用抗生素治疗早期早产儿。但抗生素的使用率升高,容易出现一系列抗生素药物滥用问题,如不必要的抗生素应用、二重感染,或诱导产生细菌耐药性而导致后期感染性疾病无药可治等[13-14]。因此,监控和规范抗生素的临床应用策略至关重要。

3.2 不同抗生素应用策略对胎龄<32周早产儿住院治疗情况、抗生素使用率与使用时间的影响

基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略通过评估早发型败血症发生风险、检测非特异性感染指标、临床感染症状观察、血培养结果等予以早期早产儿不同的抗生素应用,对于无感染症状、3d内血培养阴性等早期早产儿停用经验性抗生素治疗,可有效缩短抗生素使用时间、避免抗生素浪费等[15-16]。本研究结果显示,观察组肠外营养、机械通气、住院时间及抗生素使用时间短于对照组,抗生素使用率低于对照组;且观察组抗生素使用时间≤3d占比高于对照组,抗生素使用时间>7d占比低于对照组,进一步说明基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略在NICU早期早产儿治疗中是可行的,亦可显著缩短其治疗时间,有助于减少住院费用,节约医疗资源。

3.3 不同抗生素应用策略对胎龄<32周早产儿肠道菌群的影响

肠道菌群对人体健康至关重要,与免疫调节、营养吸收及代谢密切相关。肠道菌群的定植是一个复杂的过程,而新生儿期是肠道菌群动态变化的特殊时期,其定植与构成受到胎龄、生产方式、治疗方式等因素的影响,其中,抗生素的使用可杀灭肠内多种共生菌、影响肠道菌群稳定性等[17]。本研究中,出生后7d内早期早产儿肠道菌群组成主要为乳球菌属、肠球菌属、杆菌属,且观察组乳球菌属、杆菌属含量及其构成比均高于对照组,肠道菌群减少情况较少,分析与基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略的实施可缩短抗生素使用时间、防止其对早产儿肠道内环境的破坏等有关;而两组肠球菌属比较差异无统计学意义,与既往研究结果存在差异[18],考虑与纳入研究对象存在差异、本研究样本量相对较少等原因有关。

3.4 不同抗生素应用策略对胎龄<32周早产儿预后情况的影响

本研究还发现,观察组住院期间过敏性哮喘、特异性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的发生率低于对照组,提示基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略可改善早期早产儿预后情况。分析原因可能为早产本身为早发型败血症最强预测因素,而新生儿早发型败血症的临床表现无特异性,对早期早产儿进行早发型败血症发生风险评估时,结合非特异性感染指标检查给予经验性抗生素治疗是及时控制高风险早产儿病情进展的关键[19-20]。此外,血培养为指导抗生素合理使用的重要依据,也是诊断败血症的金标准。CRP则为急性时相反应蛋白,可在气胸、新生儿窒息等疾病中明显增高。因此,结合血培养、CRP、血常规等非特异性感染指标及临床感染症状来判断是否继续使用抗生素或延长经验性抗生素的使用时间,可进一步合理应用抗生素控制早期早产儿病情进展,同时预防抗生素过度使用对早期早产儿机体产生损害,改善其预后情况[21-22]。

综上,基于风险评估+感染筛查+监测的抗生素应用策略可缩短胎龄<32周早产儿抗生素使用、肠外营养、机械通气及住院时间,并降低抗生素使用率,防止肠道菌群减少,进而改善早产儿预后情况。但本研究亦存在一定的不足,如纳入对象较为单一、研究样本量相对较少、缺乏远期随访等,临床仍需进一步研究以改善胎龄<32周早产儿抗生素应用策略,进而改善其预后、节约医疗资源等。