杨蕤，万生芳，李荣科，张磊，王同亮，荀敏奇，郭倩，魏昭晖，杨雅丽

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室 甘肃兰州 730000

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）最常见的微血管并发症之一。研究表明DKD发病机制与糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、炎症反应、氧化应激等密切相关，近年来发现血流动力学改变存在于整个DKD病变过程，微循环受阻、微动脉硬化是导致患者肾组织硬化的主要原因[1]。当前西医学通常选择控制血糖、血脂等对症治疗，临床治疗不良反应较多，具有一定的局限性。中医学根据DKD症状将其归属于“水肿”“下消”“膏淋”等范畴，其病机在消渴病的阴虚内热的基础上，因病程日久，逐渐呈现虚实夹杂的表现。核心病机可发展成气阴两虚证，甚则阴损及阳转归为阴阳两虚证，在疾病演变过程中，“瘀血”作为病理因素和病理产物对整个疾病进展起关键作用。本文结合中医理论与现代医学发病机制对DKD的认识，将血流动力学改变与“瘀血阻络”证候特点类比，汇通中医活血化瘀思路与西医治疗方法，发挥中西医结合优势，为DKD发病机制的研究和临床诊疗提供新思路。

瘀血阻络是DKD的核心病机

中医常用“消渴病”归纳概括DM[2]，仝小林院士将DM分为“脾瘅”“消瘅”两类[3]，“脾瘅”因多食肥甘厚味，体胖而发，核心病机为中满内热，DM病程日久，内热耗气伤津、灼伤脉络，气损则无力推动血液运行；津伤则脉中血液量少质黏；络脉受损则脉管不利，血行不畅，三者均可导致瘀血内生，加之肥甘厚味滋生痰浊，胶结阻滞肾络发为DKD。体虚之人多发为“消瘅”，以气阴两虚为病机基础，形气不足，鼓动无力；气机不畅，血行受阻，瘀滞于脉；血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅；气郁蕴生邪热，煎熬阴血，因而瘀血内生阻滞肾络发为DKD。DKD之虚以气虚为主，可兼见阴虚、血虚两证，病位在肾。肾气虚损固摄无力则精微物质外泄，出现蛋白尿；气虚日久损及阳气，导致肾阳虚损不能温化，水湿内停导致水肿；肾体亏虚，肾络气血不足，王清任认为“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，又叶天士言：“病久气血推行不利，血络之中必有瘀凝”，气血渗灌失常，瘀血内生。瘀血、水湿、痰浊相互影响，正气更虚，加重病情。因此DKD总属于本虚标实之证，以虚为本，瘀血阻络为标。

国医大师吕仁和教授认为，DKD的进一步发展将使肾体逐渐劳衰，导致肾用失司，气血俱伤，血脉不活而浊毒内停，强调瘀血阻络是DKD的核心[4]；并提出针对早期DKD络脉瘀阻的病机特点，以益气养阴、活血通络为治则给予治疗，能明显改善患者糖脂代谢紊乱、尿蛋白升高、肾功能减弱等情况[5]。吴以岭院士从结构和功能角度类比肾络与肾小球微血管，认为DKD的病变过程为阴虚津亏，络脉涸涩，瘀血内停，因此“络脉瘀阻、津凝痰聚”是DKD的关键病理环节[6]。近年来，仝小林院士提出“糖络病”的概念，认为络脉损伤是导致大血管及微血管病变的关键原因，DKD的发生，主要经历络滞、络瘀、络闭三个阶段，并建议将活血化瘀通络药用于各个阶段[7]。

综上，瘀血阻络程度的加深促进了DKD的发生发展，故瘀血阻络是DKD的核心病机。

血流动力学异常是DKD的发病机制

DKD的发生与血流动力学变化密切相关。当糖代谢紊乱时，红细胞聚集性增强，释放氧的功能异常，血小板高黏附及抗凝血机制异常，使全血黏度增高，血流缓慢等病理改变，造成管腔狭窄和微循环障碍[8]。

肾血管高灌注是DKD最早出现的状态，持续的血糖增高导致肾小球毛细血管呈高灌注、高内压、高滤过状态，该状态的发生机制主要与入球小动脉的扩张相关，高血糖与活性氧的刺激使得肾组织释放一系列血管活性介质，导致入球小动脉扩张，并且早期入球小动脉的阻力低于出球小动脉，引起肾小球内压升高，肾小球毛细血管内皮细胞损伤，肾小球滤过压增加，严重影响了肾小球的滤过功能[9-10]。此外，高灌注、高内压、高滤过状态还能引起肾小球基底膜增厚以及系膜基质增生，最终形成毛细血管血栓，血管血流受累，引起组织缺氧等从而加速DKD病情进展。

根据DKD的临床表现、实验室检查和病理改变，Mogensen提出了DKD分期：Ⅰ期表现为肾小球入球小动脉扩张，肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高；Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期血流、血管状态无明显改变；Ⅴ期病检可见肾小球毛细血管腔进行性狭窄[11]。临床研究发现，早期DKD患者无明显尿微量蛋白时，彩色多普勒超声可观察到肾脏轻度增大、肾动脉血流阻力增加；中期DKD患者主肾动脉、肾段动脉、叶间动脉的收缩期峰值流速（Vmax）与舒张末血流速度（Vmin）均明显低于健康人群，阻力指数（RI）高于健康人群[8]，提示早期DKD患者肾血管可能以高灌注状态为主，随着病情的加重，肾毛细血管管腔逐渐狭窄，均呈低流速、低血流量、低灌注、高血管阻力状态，继而导致肾小球微血管硬化影响肾功能。张秀丽等人发现，彩色多普勒显示DKD模型大鼠肾组织中部分动脉血管粗细不等或血流信号减少与健康组相比，Vmax与Vmin均显著降低，RI显著增高[12]。可见，血流动力学改变是导致DKD发生的重要原因。

“瘀血阻络”与血流动力学改变

中医学认为DM以中满内热为主要病机，至DKD初期逐渐演变为阴虚内热，热属阳，阳主动，能激活机体功能，因此早期DKD患者表现为肾脏肥大、肾小球血流量增加。“壮火食气”，邪热耗气伤阴，加重气阴两虚，气虚则推动无力，血无气行则流动缓慢，阻滞于内；阴虚则津亏液少，血液无以充盈，脉道无以濡润从而导致血液运行缓慢形成瘀血，与现代医学血流缓慢状态相似，即DKD患者血液黏稠度高、肾小球毛细血管腔进行性狭窄、血流阻力增加、血流速度变慢。DKD患者表现为肾脏血管收缩期峰值流速与舒张末血流速度均降低，阻力指数升高，与中医理论瘀血运行缓慢的特点相似，瘀血阻滞于肾络则肾脏血行缓慢，系膜增生，形成血栓影响肾脏血液运行，类比生成癥积停于肾络，加重病情。

瘀血阻络会导致瘀、浊、湿、毒等多种邪气相互裹挟，阻碍气血运行。若伏于肾络，则肾络气血运行不畅，进一步可导致痰浊等病理产物阻滞于肾络，肾络受阻又会影响气血运行，造成恶性循环，最终形成“微型癥瘕”[13]。吕仁和教授认为DKD肾脏肾小球基底膜弥漫性增厚、系膜基质增生以及结节性肾小球硬化症形成等病理变化，均属于中医“微型癥瘕”范畴[14]。DKD疾病过程中，Ⅰ期、Ⅱ期逐渐出现系膜增生，肾脏增大，血流增加等与瘕聚的特点相似，病症较轻；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期出现如肾小球硬化，肾纤维化等不可逆的病理改变，与癥积病位固定且形状固定的特点一致。由此可知，DKD I-V期的渐进发病过程，与瘀血等病理产物堆积导致的“微型癥瘕”具有高度相似性。综上，中医理论中DKD由“瘀血阻络”日久形成“微型癥瘕”与现代医学血流动力学改变引发肾血管病变、肾组织硬化等具有类比性。

活血化瘀法在DKD治疗的运用

1 单味中药及其提取物治疗DKD

《素问·调经论篇》有云：“病在脉，调之血；病在血，调之络”。活血化瘀是治疗DKD的主要治则，目前已有研究表明用活血化瘀药可有效缓解DKD的肾功能损害，进而延缓疾病的发展。以活血化瘀为主要功效的常用单味中药有红花、丹参、三七、水蛭等，研究显示该类中药均有降低尿蛋白、改善肾功能的作用[15]。红花有活血通经、消肿止痛之效，红花主要有效成分提取物为红花黄色素，红花注射液中红花黄色素的含量提高可抑制血小板聚集[16]，并且红花黄色素可通过减轻氧化应激反应对DKD起治疗作用[17]。丹参具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈等功效，丹参多酚酸是丹参的有效成分之一，具有提高肾血流量、降低肾内氧耗的作用，临床静脉滴注丹参多酚酸盐搭配西医降糖、降压等基础治疗DKD，结果显示患者各项氧化应激、肾功能等指标改善情况优于对照组[18]。水蛭为血肉有情之品，具有搜邪剔络、破除瘀血之功，动物实验与临床研究表明水蛭能改善血流动力学、凝血-纤溶功能异常并抑制血小板过度活化，减少尿微量白蛋白，保护肾功能[19-20]。

2 活血化瘀类复方治疗DKD

除单味药外，以活血化瘀为治疗原则的复方在动物实验和临床中均被证明有效。国医大师张大宁强调瘀血既是病理产物又是加重因素贯穿始终，因此提议小剂量红花配伍桃仁治疗DKD，临床效果确切[21]。上海中医药大学附属曙光医院自拟益气活血汤，方中使用泽兰活血利水、鹿茸行血消肿，研究表明，在DKD治疗中应用益气活血汤，治疗后患者各项肾功能指标均有不同程度改善[22]。研究表明益气养阴活血方可能通过抑制细胞焦亡通路表达、抑制相关炎性因子的释放以减缓DKD大鼠肾脏损伤、保护肾功能，延缓DKD发展[23]。最新DKD防治指南提出，DKD治疗应在西药常规治疗基础上联合补肾活血中药，对延缓DKD患者病情作用显著[24]。研究表明临床运用前列地尔联合活血益肾方可改善DKD患者肾功能、减轻尿蛋白、抑制炎症反应、改善血流动力学，治疗效果明显优于对照组[25]。

综上，活血化瘀法能够改善肾血流动力学、减轻肾脏病理损伤、降低尿蛋白、保护肾功能，进而延缓DKD的进展。

小 结

DKD发生发展过程中，肾脏血流动力学改变，形成的“高阻力，低流速，低灌注”的血流状态，与中医“瘀血阻络”的特点高度相似。“瘀血”在DKD的发展过程中既是病理产物，又是病理因素，导致瘀血阻滞于肾络，形成“微型癥瘕”。临床上以活血化瘀法为指导原则的方药治疗DKD均取得了良好成效，并且在常规西医治疗中加入活血化瘀方药可明显提高疗效。但活血化瘀药干预DKD的具体机制至今尚未阐明，尚待进一步研究。